脑桥小脑发育不全，1C 型；PCH1C

髓鞘形成低下伴脊髓性肌萎缩和小脑发育不全

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明脑桥小脑发育不全1C型（PCH1C）是由染色体13q13上的EXOSC8基因（606019）纯合突变引起的。

▼ 说明

1C 型脑桥小脑发育不全是一种严重的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其特征是严重的肌肉无力和生命最初几个月内明显的发育不良。受影响的婴儿表现出精神运动发育迟缓，通常伴有视力和听力障碍，并可能死于呼吸衰竭。脑成像通常显示小脑发育不全、胼胝体发育不全和未成熟髓鞘形成（Boczonadi 等人总结，2014）。

PCH的表型描述和遗传异质性讨论参见PCH1A（607596）。

▼ 临床特征

Boczonadi 等人（2014）报道了一个匈牙利罗姆人近亲大家庭，其中 18 名 2 至 4 个月大的儿童出现发育迟缓、严重肌无力、痉挛性四肢轻瘫和精神运动迟缓。所有患者的视力和听力均受损，病情恶化通常是由并发感染引发的。所有受影响的儿童均在 20 个月大之前死于呼吸衰竭。来自另一个匈牙利罗姆人家庭的两名兄弟姐妹也受到了类似的影响：其中一名在 13 个月大时死亡，而另一名则活着，但在 9 个月大时严重残疾。在第三个巴基斯坦血统的家庭中，有 2 名兄弟姐妹患有类似的疾病，但没有视力或听力障碍。其中一名在 28 个月大时死亡，而另一名则在 5 岁时存活。8 名患者进行的脑成像显示不同程度的异常，最常见的是小脑蚓部发育不全、胼胝体薄、皮质萎缩并伴有未成熟髓鞘形成的证据。8 名患者的尸检显示，大脑和小脑白质以及脊髓严重缺乏髓磷脂，主要影响下行外侧纤维束。周围神经中的髓磷脂正常。

▼ 遗传

Boczonadi等（2014）报道的PCH1C在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Boczonadi等人（2014）在来自3个家庭的受影响成员中，其中2名匈牙利罗姆人后裔和1名巴基斯坦人后裔，患有1C型脑桥小脑发育不全，在EXOSC8基因中发现了2种不同的纯合错义突变（S272T，606019.0001和A2V，606019.0002） 。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的。患者成肌细胞和 EXOSC8 沉默的人少突胶质细胞显示编码髓磷脂蛋白 MBP（159430）和 MOBP（600948）的 mRNA 特异性增加，以及 SMN1（600354）表达增加。患者细胞的 EXOSC3（606489）水平也降低。Boczonadi等（2014）得出结论，髓磷脂蛋白供应不平衡导致髓磷脂破坏，导致严重的神经退行性表型。

▼ 动物模型

Boczonadi et al.（2014）发现斑马鱼胚胎中exosc8的吗啡啉敲低会导致游泳和运动逃避反应异常、后脑运动神经元发育异常以及脊髓髓鞘形成受损。Mbp mRNA 最初增加，但后来减少，很可能是由于神经元结构和周围少突胶质细胞的损失。同时敲低斑马鱼mbp和exosc8导致存活率略有增加，这表明mbp表达失调导致在exosc8缺失胚胎中观察到的髓鞘形成受损。