粘附 G 蛋白偶联受体 G6；ADGRG6

G蛋白偶联受体126; GPR126
血管诱导性 G 蛋白偶联受体; VIGR

HGNC 批准的基因符号：ADGRG6

细胞遗传学定位：6q24.2 基因组坐标（GRCh38）：6:142,302,007-142,446,261（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Fredriksson et al.（2003）利用生物信息学分析鉴定编码长N末端G蛋白偶联受体的基因，鉴定出GPR126。他们发现该蛋白含有一个N端GPS（G蛋白偶联受体蛋白水解位点）结构域和一个长的富含丝氨酸和苏氨酸的区域，预计会形成粘蛋白样茎。C 端部分包含 7 个跨膜结构域。预测的细胞外环 2 和 3 中的保守半胱氨酸表明存在二硫桥，并且整个分子中存在许多推定的 N-糖基化位点。

Stehlik等人（2004）利用两步信号序列捕获程序来鉴定活化的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中差异表达的分泌蛋白和跨膜蛋白，克隆了GPR126，他们将其称为VIGR。推导的 1,222 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 136 kD。N 末端信号序列后面是一个具有 27 个 N 糖基化位点的胞外结构域和一个 GPS 结构域。C 端部分包含 7 个 C 端跨膜结构域、保守的半胱氨酸和一个具有潜在棕榈酰化位点的长胞质结构域、几个潜在磷酸化位点、肉豆蔻酰化信号和微体 C 端靶向基序。Northern 印迹分析显示胎盘中的转录物长度约为 4.7、7.7 和 9 kb，在胰腺和肝脏中表达较弱。在主动脉内皮细胞和激活的 HUVEC 中检测到 VIGR，但在皮肤微血管内皮细胞中未检测到。活化的 HUVEC 的免疫沉淀分析显示出一种表观分子质量为 230 kD 的蛋白质；用 N-糖基化抑制剂处理将分子质量降低至约 136 kD。细胞表面蛋白标记和免疫荧光分析显示 VIGR 存在于激活的 HUVEC 表面，而非静止的 HUVEC。

▼ 基因结构

Stehlik et al.（2004）确定GPR126基因包含24个外显子，长度约为134 kb。

▼ 测绘

Fredriksson等（2003）通过基因组序列分析，将GPR126基因定位到染色体6q24.1。Stehlik et al.（2004）将人类GPR126基因定位到染色体6q23.1-q24.3，并将小鼠Gpr126基因定位到染色体10A2的同线性区域。

▼ 基因功能

Stehlik et al.（2004）发现在脂多糖（LPS）和凝血酶（F2；F2）激活的原代HUVEC中VIGR表达上调。176930），但不受其他炎症刺激。MAP 激酶的化学抑制剂（参见 176948），但不是 NF-kappa-B（参见 164011），在激活后减弱 VIGR 表达。特异性抑制JNK（参见MAPK8, 601158）和MEK1（176872），但不抑制p38（MAPK14）；600289），废除了 HUVEC 中响应 LPS 的 VIGR 表达。Stehlik et al.（2004）得出结论，由于LPS诱导先天免疫反应和凝血酶激活凝血系统后VIGR的表达增强，因此VIGR在两条途径共有的汇聚步骤中发挥作用。

Kuffer等人（2016）通过细胞朊病毒蛋白（PrPc；176640）缺陷小鼠的数量减少，表明 PrPc 通过 G 蛋白偶联受体（GPCR）发挥作用。PrPc 的氨基末端柔性尾部（残基 23-120）引发原代施万细胞、施万细胞系 SW10 和过表达 GPCR Gpr126 的 HEK293T 细胞中 cAMP 的浓度依赖性增加。相比之下，初始 HEK293T 细胞和表达其他几种 GPCR 的 HEK293T 细胞不会对柔性尾发生反应，并且从 SW10 细胞中去除 Gpr126 消除了柔性尾诱导的 cAMP 反应。柔性尾部含有与 Gpr126 激动剂 IV 型胶原蛋白的 GPRGKPG 基序相似的聚阳离子簇（KKRPKPG）（见 120070）。含有KKRPKPG的PrPc衍生肽（FT（23-50））足以在细胞和小鼠中诱导Gpr126依赖性cAMP反应，并改善低等位性gpr126突变斑马鱼（Danio rerio）的髓鞘形成。用丙氨酸取代阳离子残基消除了 FT（23-50）和等效的 IV 型胶原蛋白肽的生物活性。Kuffer等人（2016）得出结论，PrPc通过柔性尾部介导的Gpr126激动作用促进髓磷脂稳态。除了阐明 PrPc 的生理作用外，这些观察结果还与脱髓鞘性多发性神经病（治疗选择有限的常见衰弱性疾病）的发病机制相关。

▼ 分子遗传学

致命性先天性挛缩综合症 9

来自3个无血缘关系的近亲家庭的4名受影响个体患有致命性先天性挛缩综合征-9（LCCS9；Ravenscroft et al.（2015）鉴定出无义突变（R7X; 616503）的纯合性 612243.0001）、重复（612243.0002）和错义突变（V741E；612243.0003）分别位于GPR126基因中。1个家系受影响个体的周围神经被发现缺乏髓磷脂碱性蛋白（MBP；159430），表明GPR126对于人类周围神经的髓鞘形成至关重要。

关联待确认

有关 GPR126 基因变异与身高之间关联的讨论，请参见 STQTL1（606255）。

▼ 动物模型

Monk等人（2009）通过对斑马鱼的突变分析发现，雪旺细胞髓鞘形成自主地需要G蛋白偶联受体Gpr126。在Gpr126突变体中，雪旺细胞不能表达Oct6（602479）和Krox20（129010），并在髓鞘形成阶段停滞。Gpr126 突变体（而非 Krox20 突变体）中 cAMP 的升高可以恢复髓鞘形成。Monk等（2009）提出GPR126通过提高cAMP水平来驱动早髓鞘雪旺细胞的分化，从而触发OCT6的表达和髓鞘形成。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 致命性先天性挛缩综合症 9

ADGRG6、ARG7TER

胎儿患有致命性先天性挛缩综合征-9（LCCS9；616503），Ravenscroft et al.（2015）鉴定了 GPR126 基因外显子 2 中 c.19C-T 转换（c.19C-T, NM_198569.2）的纯合性，导致 arg7-to-ter（R7X）代换。该突变以杂合性存在于未受影响的表亲父母中，并且在 dbSNP（build 142）或 Exome Variant Server 数据库中未发现。

.0002 致命性先天性挛缩综合症 9

ADGRG6，1-BP DUP，NT2144

一名葡萄牙血统女婴患有致死性先天性挛缩综合征-9（LCCS9；Ravenscroft et al.（2015）在 GPR126 基因的外显子 15 中发现了 1-bp 重复（c.2144dup, NM_198569.2）的纯合性，导致了预计会导致的移码。提前终止密码子（Gln716ThrfsTer16）。她未受影响的表亲父母是该突变的杂合子。

.0003 致命性先天性挛缩综合症 9

ADGRG6、VAL741GLU

一名伊拉克血统女婴患有致命性先天性挛缩综合征-9（LCCS9；Ravenscroft et al.（2015）在 GPR126 基因中鉴定出 chr6:142729324T-A 颠换的纯合性，导致 2 个不同转录本出现错义变异：第 16 号外显子中的 c.2306T-A 颠换（C.2306T-A 颠换），导致 val769-to-glu（V769E）替换，以及外显子 15 中的 c.2222T-A 颠换（c.2222T-A, NM_198569.2），导致 val741-to-glu（V741E）替换，两者都发生在高度保守的残基处。受影响的同胞也是该突变的纯合子，该突变在未受影响的近亲父母中以杂合性存在，但在外显子组变异服务器、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。用含有 V741E 突变的全长构建体转染的 HEK293 细胞的功能分析表明，与野生型相比，突变体的自蛋白水解裂解大大减少。受影响同胞的周围神经被发现缺乏髓磷脂碱性蛋白（MBP；159430），表明GPR126对于人类周围神经的髓鞘形成至关重要。