线粒体伸长因子 G2;GFM2 伸长率G2; GFM2
伸长率G2；EFG2
核糖体回收因子 2，线粒体；MRRF2; RRF2
HGNC 批准的基因符号：GFM2
细胞遗传学定位：5q13.3 基因组坐标（GRCh38）：5:74,721,206-74,767,117（来自 NCBI）
▼ 说明
GFM2 基因编码参与线粒体蛋白质合成的 GTPase。GFM2介导核糖体回收，但缺乏易位活性，而GFM1（606639）则在延伸过程中催化易位（Tsuboi et al., 2009总结）。
▼ 克隆与表达
真核细胞拥有两种蛋白质合成系统：一种位于细胞质中，另一种位于线粒体中。大多数调节线粒体蛋白质合成的因子由核基因编码，在细胞质中翻译，然后转运至线粒体。真核生物的延伸因子（EF）成分系统比原核生物更为复杂，某些物种中同时表达细胞质和线粒体延伸因子以及多种亚型。原核生物中 Efg 的功能对应物是 EF2，它在真核生物的胞质蛋白质合成机制中发挥作用。Hammarsund et al.（2001）采用生物化学和计算机相结合的方法，对来自 5q13 的 146 kb 人类基因组 BAC 克隆进行了表征，并发现了一种新的人类延伸因子基因，他们将其命名为 EFG2，编码 779 个氨基酸的蛋白质。人类 EFG2 蛋白与多种细菌 Efg 蛋白显示出显着的同源性。多重比对证明了线粒体 EFG 蛋白的一个新基因家族，在几种真核物种（包括粟酒裂殖酵母、线虫和果蝇）中可分为 2 个亚组：EFG1 和 EFG2。Northern 印迹分析检测到主要 3.2-kb EFG2 转录物的普遍表达。在胎儿肝脏和成人心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏中检测到最高水平的表达。
Tsuboi et al.（2009）通过EST数据库分析，鉴定出了EFG2的3种变体。
▼ 基因功能
细菌Efg在肽延伸过程中催化核糖体易位，并在核糖体回收过程中与Rrf（MRRF；604602）。Tsuboi等人（2009）利用重组人蛋白的体外测定表明，细菌Efg的双重功能分为人EFG1（GFM1；GFM1）和人EFG1（GFM1）。606639）和EFG2。EFG1 特异性催化易位，而 EFG2 介导核糖体回收。RRF 直接与 EFG2 相互作用，两者都是核糖体从 mRNA 解离所必需的。EFG2 和 RRF 的核糖体解离也需要 GTP，但不需要 GTP 水解。EFG2 显示出显着的核糖体依赖性 GTP 酶活性，并且 GTP 水解似乎遵循核糖体分裂反应。EFG2和RRF保留在大子单元上，直到GTP被水解并阻止子单元的重新结合。结构域交换表明 EFG1 和 EFG2 的 C 末端区域控制着它们的不同功能。
▼ 基因结构
Hammarsund et al.（2001）确定EFG2基因含有21个外显子，具有保守的外显子-内含子剪接连接，涵盖45 kb的基因组序列，其5-引物末端位于CpG岛内，这是看家基因的特征。
▼ 测绘
Hammarsund et al.（2001）在染色体 5q13 的 BAC 克隆中鉴定出 EFG2 基因。
▼ 分子遗传学
2 名近亲兄弟姐妹，患有与联合氧化磷酸化缺陷一致的神经发育障碍（COXPD39；Dixon-Salazar et al.（2012）在GFM2基因中发现了一个纯合错义突变（D576E；618397）。606544.0001）。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在该家族中与该疾病分离，并且在 200 名对照者中未发现。该突变发生在高度保守的残基处，预计会损害蛋白质，但尚未进行功能研究。
Fukumura等人（2015）在2名患有COXPD39的日本姐妹中鉴定出GFM2基因的复合杂合突变（606544.0002和606544.0003）。对患者细胞的研究证实，这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能丧失一致。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。
Glasgow等人（2017）在2名无关的COXPD39患者中发现了GFM2基因的双等位基因突变（606544.0004-606544.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞的体外功能表达研究并未显示线粒体蛋白的缺陷，但 Glasgow et al.（2017）推测 GFM2 在此过程中稍后起作用。患者骨骼肌和成纤维细胞显示线粒体复合物 I、III 和 IV 的几个子单元的水平和活性不同程度地降低。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 联合氧化磷酸化缺陷 39
GFM2、ASP576GLU
2 名近亲兄弟姐妹，患有与联合氧化磷酸化缺陷一致的神经发育障碍（COXPD39；Dixon-Salazar et al.（2012）在GFM2基因中发现了纯合的c.2032T-A颠换（C.618397），这将导致asp576-to-glu（D576E）的取代。该变异发生在外显子 17 受体的保守预测剪接位点，预计会破坏该受体位点的功能。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在该家族中与该疾病分离，并且在 200 名对照者中未发现。该突变发生在高度保守的残基处，预计会损害蛋白质，但尚未进行功能研究。
.0002 联合氧化磷酸化缺陷 39
GFM2、IVS4DS、AG、+4
2位日本姐妹合并氧化磷酸化缺陷-39（COXPD39；618397），Fukumura et al.（2015）鉴定了GFM2基因中的复合杂合突变：内含子4（c.206+4A-G）中的A到G转变，导致外显子4的跳跃，移码，提前终止（Gly50GlufsTer41），以及 G 到 A 的转换（c.2029-1G-A；606544.0003）引起隐秘剪接受体位点的激活并导致外显子20中单个碱基对的删除和提前终止（Ala677LeufsTer2）。对患者细胞的研究证实，这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰减。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分开，并且在外显子组测序项目数据库中未发现。在 575 个日本对照外显子组中未发现 c.206+4A-G 突变，但在 1 个日本对照外显子组中发现了 c.2029-1G-A。没有对这些变体进行功能研究，但预计这两种变体都会导致功能丧失。
.0003 联合氧化磷酸化缺陷 39
GFM2，c.2029-1G-A
讨论在合并氧化磷酸化缺陷-39（COXPD39；COXPD39；618397），Fukumura 等人（2015），参见 606544.0002。
.0004 联合氧化磷酸化缺陷 39
GFM2、ARG190GLN
一名11岁男孩（患者1）合并氧化磷酸化缺陷39（COXPD39；618397），Glasgow et al.（2017）鉴定了GFM2基因中的复合杂合突变：外显子8中的c.569G-A转变，导致中等保守残基处的arg190-to-gln（R190Q）取代，以及9号外显子1-bp缺失（c.636delA; 606544.0005），导致移码和提前终止（Glu213ArgfsTer3）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。R190Q变异在gnomAD数据库中以较低频率（0.00002）以杂合状态被发现。对患者骨骼肌的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，GFM2 蛋白减少了约 50%。患者成纤维细胞的体外功能表达研究并未显示线粒体蛋白的缺陷，但 Glasgow et al.（2017）推测 GFM2 在此过程中稍后起作用。患者骨骼肌中复杂IV子单元COX1（MTCO1；516030）和COX2（MTCO2；516040）与对照组相比，以及复合物 IV 活性下降（约对照组的 40%）。在患者成纤维细胞中没有观察到类似的缺陷，表明组织特异性。
.0005 联合氧化磷酸化缺陷 39
GFM2，1-BP DEL，636A
讨论在合并氧化磷酸化缺陷患者中发现的复合杂合状态的 GFM2 基因第 9 号外显子（c.636delA） 1-bp 缺失，导致移码和提前终止（Glu213ArgfsTer3）39（ COXPD39; Glasgow et al.（2017），参见 618397），参见 606544.0004。
.0006 联合氧化磷酸化缺陷 39
GFM2、TYR92SER
一名 7 岁女孩（患者 2），由叙利亚近亲婚生，患有联合氧化磷酸化缺陷 39（COXPD39；618397），Glasgow et al.（2017）在GFM2基因的外显子5中发现了纯合的c.275A-C颠换，导致高度保守的残基处由tyr92替换为ser（Y92S）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。患者成纤维细胞的体外功能表达研究并未显示线粒体蛋白的缺陷，但 Glasgow et al.（2017）推测 GFM2 在此过程中稍后起作用。患者成纤维细胞显示复合物III和IV的几个子单元的水平降低。
