肾结石、草酸钙; CAON

肾结石
尿石症，草酸钙

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明草酸钙肾结石（CAON）是由染色体4p16上SLC26A1基因（610130）的复合杂合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 说明

Kleta（2006）回顾了肾结石疾病的各个方面。肾结石和尿石症仍然是主要的公共卫生问题，其原因很大程度上未知。虽然以肾结石为主要特征的诸如胱氨酸尿症（220100）和原发性高草酸尿症（见259900）等疾病对结石形成的代谢和生理过程有了深入的了解，但它们并没有解决草酸钙结石形成的病因学，大约 75% 的人类尿石症病例。男性受到影响的几率是女性的两倍，但儿童没有表现出这种性别偏见。复发率也很高。在欧洲血统的人群中，5% 至 10% 的成年人在尿道中经历过草酸钙沉淀的痛苦。

Thorleifsson等人（2009）指出，35%至65%的高钙尿症患者和高达70%的高钙尿症患者的亲属患有肾结石，双胞胎研究估计肾结石的遗传率为56%。

▼ 临床特征

草酸盐是三分之二肾结石的主要成分。尿草酸盐浓度的微小变化对草酸钙结石的形成具有关键影响。在“特发性”草酸钙肾结石病例中发现草酸的尿液排泄和肠道吸收异常高（Hodgkinson，1978；罗伯逊和孔雀，1980；Marangella 等人，1982）。草酸钙尿石症的家族史通常呈阳性（McGeown，1960；永霍尔，1979）。

Gram（1932）描述了草酸盐尿石症的广泛谱系，共经历了5代。未报告尿草酸盐浓度。一些推测的女性携带者没有结石。10 个同胞中有 15 名男性（无女性）受到影响。

Resnick等（1968）对草酸钙肾结石进行系统遗传学研究，得出可以排除单基因遗传的结论；研究结果被认为与草酸钙肾结石的形成趋势受多基因系统调节的假设相一致，女性的风险低于男性。

Baggio等（1984，1986）发现特发性草酸钙肾结石患者红细胞内草酸盐跨膜通量比无结石者快；草酸转运异常作为常染色体显性遗传，具有完全外显率；并且这种“缺陷”可以通过利尿剂（例如氢氯噻嗪或阿米洛利）来纠正。Yendt 和 Cohanim（1978）首先建议使用氢氯噻嗪来预防肾结石复发，因为它具有低尿钙作用。Cousin 和 Motais（1976）表明，呋塞米可显着减少草酸盐交换，氢氯噻嗪的减少程度较小。高草酸尿症与各种形式的肠道疾病一起发生，是膳食草酸盐吸收异常的表现（Smith 和 Hofmann，1974）。

已确诊 SLC26A1 变异的患者

Gee等（2016）报道了一名马其顿裔男孩5岁时因草酸钙肾结石而出现急性肾功能衰竭。他还患有肾盂输尿管连接部梗阻，需要手术。尿液分析显示高草酸尿。一个无血缘关系的男孩，由近亲欧美父母所生，患有肾结石；尿草酸盐和肾功能正常。该患者的祖父也患有肾结石。

▼ 发病机制

产草酸杆菌是一种革兰氏阴性厌氧细菌，在肠道中代谢草酸盐，存在于大多数成年人体内。Kaufman et al.（2008）假设，O. formigenes 的缺乏可能导致结肠对草酸盐的吸收增加，并且随后尿中草酸盐的增加可能有利于结石的形成。他们对 247 名复发性草酸盐结石患者和 259 名匹配对照者进行了病例对照研究，发现从粪便中培养的 O. formigenes 的患病率在患者中为 17%，在对照者中为 38%。研究发现，这种负相关与年龄、性别、种族/民族、地区和抗生素使用无关。尿中草酸排泄量中值与 O. formigenes 定植的存在与否无关。Kaufman 等人（2008）得出结论，O. formigenes 的定植与草酸钙结石复发风险降低 70% 有关，并且 O. formigenes 是一种潜在的益生菌。

▼ 分子遗传学

Gee等（2016）在一名患有草酸钙肾结石的男孩中鉴定出SLC26A1基因中的复合杂合错义变异（T185M, 610130.0001和S358L, 610130.0002）。另一名患有草酸钙肾结石的男孩是SLC26A1基因错义变异纯合子（A56T；610130.0003）；然而，该变异体的致病性受到了Wu et al.（2016）的质疑。Gee 等人（2016）的研究中的患者是从 348 名无关的肾结石患者中确定的，这些患者筛查了 18 个候选基因的突变。使用小鼠直系同源物进行的体外功能表达测定表明，变异蛋白导致转运蛋白功能下降。

关联待确认

Suzuki et al.（2008）发现存在一个由 arg157、val378 和 thr681（RVT）定义的 3 个非同义 SNP、C157R（rs4987657）、M378V（rs4987667）、M681T（rs4987682）组成的祖先 TRPV6 单倍型。与由 341 名瑞士非肾结石形成者组成的对照组相比，274 名瑞士肾钙结石形成者的出现频率明显更高（7.6% vs 5.4%；p = 0.039）。非洲爪蟾卵母细胞功能表达研究表明，与衍生的 CMM 单倍型相比，RVT 祖先单倍型具有更高的钙摄取活性（p 小于 0.01），并且胞外 M378V SNP 的 val378 等位基因位于跨膜结构域 1 和 2 之间，钙转运活性显着增加，表明 M378V SNP 主要有助于与 RVT 单倍型相关的钙转运活性的增加。RVT 单倍型杂合的结石形成患者和 CMM 单倍型纯合的结石形成患者之间的表型没有差异。1例结石患者为RVT单倍型纯合子，患有吸收性高钙尿症，结石发作次数超过5次；然而，他没有结石家族史。Suzuki et al.（2008）提出，祖先RVT单倍型代表TRPV6中的功能获得单倍型，并且可能在钙结石形成风险增加中发挥作用。

▼ 动物模型

Jiang等（2006）表明，Slc26a6（610068）缺失的小鼠草酸钙尿石症的发生率较高。Slc26a6缺失小鼠具有显着的高草酸尿症和血浆草酸盐浓度升高，而饮食限制草酸盐可大大减轻这种情况。体外通量研究表明，缺乏 Slc26a6 的小鼠肠道草酸盐分泌存在缺陷，导致草酸盐的净吸收增强。Jiang等（2006）得出结论，阴离子交换剂SLC26A6在限制草酸盐的肠道净吸收方面具有主要的组成作用，从而预防高草酸尿症和草酸钙尿石症。Kleta（2006）评论说，Jiang等人（2006）的研究结果为人类常见的肾结石疾病提供了遗传学解释。

Dawson等（2010）发现Slc26a1缺失小鼠表现出血清草酸盐升高和草酸盐排泄增加，血清硫酸盐降低和硫酸盐排泄增加，草酸钙尿石症和肾钙质沉着症。与野生型相比，突变小鼠还表现出对乙酰氨基酚诱导的肝毒性增加，Dawson等人（2010）指出硫酸盐是异生物质解毒所必需的，并表明Slc26a1缺乏可能导致肝毒性。