促性腺激素减退症 15 伴或不伴嗅觉丧失；HH15

有证据表明，伴或不伴嗅觉丧失（HH15）的低促性腺激素性性腺功能减退症 15 的易感性可能是由染色体 2q14 上 HS6ST1 基因（604846）的变异赋予的，有时与染色体 2q14 上的突变有关。其他基因，例如FGFR1（136350）和NELF（608137）。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性功能减退症（IHH）是一种以 18 岁以下性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH）的孤立缺陷引起；152760）释放、动作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（总结Raivio 等人，2007）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的低促性腺激素性性腺功能减退症的遗传异质性的讨论以及该疾病寡基因性的讨论，请参阅 147950。

▼ 分子遗传学

Tornberg et al.（2011）对338个GnRH（GNRH1）基因组DNA中候选基因HS6ST1（604846）的编码外显子和侧翼剪接位点进行了测序；152760）-缺乏症患者，男271例，女67例，其中家族性病例105例。他们在7名先证者中鉴定出5个HS6ST1基因杂合错义突变，其中5名患有嗅觉缺失症，2名患有嗅觉正常（604846.0001-604846.0005）。所有 HS6ST1 变体均影响高度保守的残基，与野生型相比，活性降低，并且在 500 个对照或 SNP 数据库中未发现。在患者中观察到 GnRH 缺乏症的严重程度和发病时间范围广泛，并且携带相同遗传变异的家庭内部和家庭之间的临床变异性很明显。一名患者在停止替代治疗后表现出 GnRH 缺乏的逆转，成人血清睾酮水平和精子计数正常；14 年后，重复的神经内分泌评估证实他的 GnRH 缺乏症持续逆转。为了测试其他遗传因素是否导致观察到的变异性，Tornberg et al.（2011）分析了另外 8 个 HH 相关基因，并在其中 2 个基因中鉴定了 FGFR1 基因（136350.0025）和 NELF 基因（608137.0001）中的杂合变异。分别为 HH 家庭。注意到 HS6ST1 相关的 HH 作为一个复杂的性状进行分离，其遗传模式可能是由寡基因相互作用引起的，作者得出结论，所鉴定的 HS6ST1 错义突变可能不足以引起疾病，并表明 HS6ST1 代表了一个重要的基因，可导致致病等位基因负责人类生殖的神经内分泌控制的遗传网络。

在一个患有嗅觉缺失和腭裂的法裔加拿大大家庭中，Tornberg 等人（2011）发现了 HS6ST1（604846.0002）和 FGFR1（136350.0025）基因的突变，Miraoui 等人（2013）分析了一个 10 代法裔加拿大大家庭中的突变。 7 个基因参与 FGF8（600483）-FGFR1（136350）网络，并在另外 2 个基因 FGF17（603725.0001）和 FLRT3（604808.0001 和 604808.0002）中发现了额外的突变。Miraoui 等人（2013）得出结论，编码 FGF 通路成分的基因突变与 CHH 遗传的复杂模式相关，并且主要是 CHH 背后的寡基因遗传结构的贡献者。