肝细胞核因子4-α；HNF4A
HNF4-α
肝细胞核因子 4；HNF4
转录因子14，肝核因子；TCF14
HGNC 批准的基因符号：HNF4A
细胞遗传学定位：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:44,355,699-44,434,596（来自 NCBI）
▼ 说明
肝细胞核因子4-α（HNF4A）是转录因子核受体家族的成员，是肝脏中最丰富的DNA结合蛋白，它调节主要参与肝糖异生程序和脂质代谢的基因。 Chandra 等人的总结，2013）。
▼ 克隆与表达
细胞特异性基于差异基因表达，而基因表达又至少部分地由特定细胞中在特定时间存在并活跃的一组特定转录因子决定。转录因子的异构体可以在细胞分化的不同阶段表达。许多转录因子已被鉴定和表征，特别是在肝脏中，那里有多种转录控制基因。许多肝功能的消失和重新表达与肝细胞核因子4（HNF4）的消失和表达相关。此外，HNF4在转录层次中起着关键作用，因为它还控制转录因子HNF1（TCF1;）的表达。142410），这对于几个肝脏基因的表达很重要。Chartier等人（1994）证明，人肝脏中存在HNF4的2种亚型，与大鼠的情况相当。这 2 种异构体的不同之处在于位于蛋白质 C 末端部分的 10 个氨基酸的额外肽。该基因也被标记为TCF14。
▼ 基因结构
Furuta et al.（1997）报道了HNF4A基因的外显子/内含子组织和部分序列。此外，他们还对 57 名患有早发性非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；NIDDM；125853）/不明原因的青少年发病的糖尿病（MODY，见125850）。他们鉴定出一个arg127-to-trp突变（R127W；600281.0003）一个家庭的 5 名糖尿病成员中有 3 名患有糖尿病。
Thomas et al.（2001）鉴定了 HNF4A 基因的另一种启动子 P2，它与先前鉴定的人类基因 P1 启动子有 46 kb 5 引物。根据 RT-PCR，这个遥远的上游 P2 启动子代表胰腺 β 细胞中的主要转录位点，也用于肝细胞。对 P2 启动子进行各种缺失和突变的转染测定揭示了 HNF1A（142410）、HNF1B（189907）和 IPF1（600733）（已知编码 MODY 基因的其他转录因子）的功能结合位点。在一个大的MODY家族中，HNF4A基因P2启动子中的IPF1结合位点突变与糖尿病共分离（lod评分3.25）。作者提出了 4 个 MODY 转录因子的调控网络，该网络在 HNF4A 基因的远端上游 P2 启动子处相互连接。
▼ 测绘
Argyrokastritis等人（1997）利用遗传连锁分析和荧光原位杂交将HNF4定位到染色体20，位于与染色体2同线性的区域，其中hnf4同源物已由Avraham等人（1992）指定。
Gross（2014）根据HNF4A序列（GenBank BC137539）与基因组序列（GRCh38）的比对，将HNF4A基因定位到染色体20q13.12。
▼ 生化特征
晶体结构
Chandra 等人（2013）描述了与其 DNA 反应元件和共激活剂衍生肽结合的多域人 HNF4-α 同二聚体的 2.9 埃晶体结构。会聚区以不对称方式连接多个受体结构域，连接来自每个单体的不同元素。PRMT1（602950）甲基化的精氨酸靶标直接突出到该汇聚区并维持其完整性。蛋白激酶 C 的丝氨酸靶标（参见 176960）也负责维持域与域之间的相互作用。这些后修饰通过四级折叠紧密连接的表面进行通讯，从而导致 DNA 结合的变化。Chandra等人（2013）发现位于受体配体结合域和铰链区的MODY1（125850）的一些突变通过复合物的连接表面进行通讯，从而损害远距离的DNA结合。HNF4-α 同二聚体的总体结构域表示与 PPAR-γ（601487）-RXR-α（180245）异二聚体不同，即使两个核受体复合物组装在相同的 DNA 元件上也是如此。
▼ 基因功能
Tirona et al.（2003）表明HNF4A关键参与PXR（603065）和CAR（603881）介导的CYP3A4（124010）转录激活。他们在 CYP3A4 基因增强子中发现了一个特定的顺式作用元件，该元件赋予 HNF4-α 结合，从而允许 PXR 和 CAR 介导的基因激活。条件性删除 Hnf4-α 的胎儿小鼠的 CYP3A 表达减少或缺失。此外，条件性肝脏删除该基因的成年小鼠的 CYP3A 基础表达和诱导表达降低。这些数据表明 HNF4-α 是协调核受体介导的异生素反应的重要调节因子。为了阐明分化细胞如何形成组织和器官，Parviz 等人（2003）研究了肝脏器官发生，因为该器官的细胞和组织结构是明确的。大约 60% 的成人肝脏由肝细胞组成，这些肝细胞排列成单细胞吻合板，从肝小叶的汇管区向中央静脉延伸。肝细胞的基底表面通过 Disse 间隙与相邻的肝窦内皮细胞分开，血清和肝细胞之间在此处进行物质交换。肝细胞的顶面形成胆小管，将胆汁输送到肝管。Parviz et al.（2003）报道，肝细胞核因子4-α对于肝细胞的形态和功能分化、肝糖原储备的积累以及肝上皮的生成至关重要。他们表明，HNF4A 是上皮表型的主要调节因子，因为它在成纤维细胞中的异位表达诱导间充质到上皮的转变。肝细胞中 HNF4A 控制的形态发生参数对于正常肝脏结构（包括肝窦内皮组织）至关重要。
Ribeiro et al.（1999）通过在COS-1细胞中共转染，发现哺乳动物HNF4与USF2a（600390）在APOA2（107670）启动子的反式激活中具有协同作用。HNF4 和 USF2a 协同结合增强子，Ribeiro 等人（1999）认为这可能解释了观察到的转录协同作用。
为了深入了解指定和维持人体组织多样性的转录调控网络，Odom et al.（2004）利用染色质免疫沉淀结合启动子微阵列系统地鉴定了转录调控因子HNF1-α（142410）、HNF4-α占据的基因。 、HNF6（604164）以及 RNA 聚合酶 II（参见 180660），存在于人肝和胰岛中。Odom et al.（2004）鉴定了HNF1-α、HNF4-α和HNF6与其他转录因子形成的组织特异性调节回路，揭示了这些因子如何作为肝细胞和胰岛转录的主调节因子发挥作用。Odom 等人（2004）得出结论，他们的结果表明 HNF4-α 的失调如何导致 2 型糖尿病（125853）。Odom等人（2004）发现HNF4-α与微阵列上约12%的肝细胞胰岛基因的启动子结合。HNF4-α 比 HNF1-α 作用于更多数量的肝细胞和 β 细胞基因，表明 HNF4-α 在这两种组织中具有广泛的活性。
通过微阵列和分子分析，Battle 等人（2006）发现，Hnf4a 调节了小鼠肝脏发育中细胞连接组装和粘附所需的大量编码蛋白质的基因的发育表达。
Odom et al.（2007）分析了从人和小鼠肝脏中纯化的肝细胞中HNF3B（600288）、HNF1A、HNF4A和HNF6与4,000个直系同源基因对的结合。尽管这些因子的功能保守，但 41% 至 89% 的结合事件似乎具有物种特异性。重要的是，不同物种之间的结合位点差异很大，仅通过人类-小鼠序列比对无法预测。
Saha et al.（2014）表明，突变的IDH1（147700）和IDH2（147650）通过产生2-羟基戊二酸（2HG）和抑制肝细胞主要调节因子HNF4A（600281）来阻止肝祖细胞进行肝细胞分化。身份和静止。相应地，在成人肝脏中表达突变 Idh 的基因工程小鼠模型表现出对肝损伤的异常反应，其特征是 Hnf4a 沉默、肝细胞分化受损和细胞增殖水平显着升高。此外，IDH 和 KRAS（190070）突变（共存于人类肝内胆管癌（IHCC）的一部分中的基因改变）共同驱动肝祖细胞的扩增、癌前胆管病变的发展以及进展为转移性 IHCC。Saha 等人（2014）得出结论，他们的研究提供了 IDH 突变、肝细胞命运和 IHCC 发病机制之间的功能联系，并提出了一种新的 IDH 驱动恶性肿瘤的基因工程 小鼠模型。
Marable等人（2018）通过对肾单位祖细胞的谱系追踪，发现Hnf4a仅在发育中的肾脏的肾单位谱系中表达，在假定的近端小管和分化的近端小管中均表达。小鼠肾肾单位谱系中Hnf4a的条件性缺失抑制了近端小管的形成，而不影响肾单位其他部分的形成，肾脏大小正常。进一步的分析表明，Hnf4a对于分化的近端小管的形成是必需的，但对于假定的近端小管的形成是可有可无的。对小鼠肾脏每个肾单位段优先表达的基因的鉴定和检查表明，Hnf4a的缺失下调了近端小管特异性基因的表达，而其他肾单位段基因的表达变化最小，导致肾单位肾单位数量减少。近端小管细胞。此外，Hnf4a的缺失导致小鼠模型中与肾脏吸收和尿液稳态有关的基因表达减少，也反映出Hnf4a突变小鼠肾脏中近端小管细胞的缺乏。成年Hnf4a突变小鼠重现了人类范可尼肾小管综合征表型（见动物模型）。
Chen et al.（2019）发现Hnf4a和Hnf4g（605966）共定位于小鼠肠上皮细胞中，并表现出相似的表达和DNA结合特征。对单敲除和双敲除小鼠的研究表明，Hnf4a 和 Hnf4g 在驱动肠道分化方面具有冗余功能。Hnf4a 和 Hnf4g 通过与远端增强子区域结合并维持增强子染色质活性来激活肠上皮中的基因表达，从而控制肠分化。Hnf4旁系同源物和Smad4（600993）与分化基因的调节元件结合，并在肠绒毛中相互激活彼此的表达。这种前馈调节环允许强大的肠细胞特异性基因表达程序，并且环的破坏会损害肠细胞的分化并损害肠细胞的身份。
▼ 分子遗传学
青少年发病的糖尿病 1
Yamagata et al.（1996）证明了gln268-to-ter突变（Q268X；RW 多代家族编码肝细胞核因子 4-α 的基因（MODY1; 600281.0001），其中青年 I 型成年发病糖尿病（MODY1; 125850）首次被定义。HNF-4-α 是类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员，在肝脏、肾脏和肠道中表达最高。它也在胰岛和胰岛素瘤细胞中表达。它是肝脏基因表达的关键调节因子，也是HNF-1-α（TCF1）的主要激活剂，进而激活大量肝脏特异性基因的表达，包括涉及葡萄糖、胆固醇和脂肪的基因酸代谢。TCF1是引起3型MODY（MODY3; 600496）。
Stoffel和Duncan（1997）研究了Q268X突变导致糖尿病的分子机制，该突变删除了HNF4-α蛋白的187个C端氨基酸。他们表明突变基因产物已经失去了转录反式激活活性，并且无法二聚化和结合DNA，这意味着MODY1表型是由于HNF4-α功能的丧失造成的。在胚胎干细胞中进一步研究了功能丧失对 HNF4-α 靶基因表达的影响，胚胎干细胞适合基因操作，并且可以被诱导形成内脏内胚层。由于内脏内胚层与肝脏和胰腺 β 细胞具有许多相同的特性，包括葡萄糖转运和代谢基因的表达，因此它为研究葡萄糖稳态中 HNF4 依赖性基因调控提供了一个理想的系统。通过这种方法，Stoffel 和 Duncan（1997）鉴定了几个编码葡萄糖依赖性胰岛素分泌途径成分的基因，其表达依赖于 HNF4-α。其中包括葡萄糖转运蛋白-2（SLC2A2；138160），以及糖酵解酶醛缩酶B（ALDOB; 612724）和3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH；138400）、肝丙酮酸激酶（PKLR；609712）。此外，他们发现在缺乏 HNF4-α 的情况下，脂肪酸结合蛋白和细胞视黄醇结合蛋白的表达也会下调。这些数据提供了直接证据，表明 HNF4-α 对于调节葡萄糖转运和糖酵解至关重要，从而对于维持葡萄糖稳态至关重要。
在寻找迟发性 NIDDM 的易感基因的过程中，Zouali 等人（1997）发现了与发病年龄较小的法国家庭亚群中 HNF4A/MODY1 基因区域标记连锁的建议。超过 45 岁。这促使Hani等人（1998）对19个45岁之前诊断的法国NIDDM家族的HNF4A基因突变进行了筛查。在1个家族中，他们发现了val393到ile的替换（600281.0004）。这种突变与糖尿病和胰岛素分泌受损共分离。表达研究表明，这种取代与反式激活活性的显着降低有关，这一结果与该家族中观察到的导致胰岛素分泌缺陷的突变一致。
Aguilar-Salinas 等人（2001）研究了一组表现出早发性 NIDDM 的墨西哥患者的胰岛素敏感性和急性胰岛素反应中可能存在的缺陷，并评估了与 MODY 相关的 3 个基因中突变的贡献。他们研究了 40 名年龄在 20 岁至 40 岁之间的墨西哥患者，使用最小模型方法测量了胰岛素敏感性和胰岛素分泌反应。通过 PCR-SSCP 对与 MODY 相关的 5 个基因中的 3 个可能的突变进行了部分筛查。在这组人中，他们发现2人携带HNF4A基因外显子4错义突变，1人携带HNF1A基因外显子7无义突变（142410）；7.5% 的谷氨酸脱羧酶抗体滴度呈阳性。百分之三十五的病例有胰岛素抵抗；这些受试者患有代谢综合征中常见的脂质异常。作者得出结论，胰岛素分泌缺陷是 20 至 40 岁之间诊断的墨西哥糖尿病患者的标志。患有早发性糖尿病的人群中存在 HNF1A 或 HNF4A 基因突变。
为了研究自然发生的HNF4A突变的特性，Lausen等人（2000）分析了5个MODY1突变，包括Q268X、R154X（600281.0002）和R127W。转染试验和 DNA 结合研究中报告基因的激活表明，MODY1 相关突变导致功能不同程度的降低。没有一个 MODY1 突变体以显性失活方式起作用，因此排除了野生型因子的失活作为 MODY1 发育中的关键事件。HNF1A 基因（HNF4A 的众所周知的靶基因）中的 MODY3 相关突变导致启动子中 HNF4 结合位点的急剧丢失，表明 HNF4A 基因中的突变可能通过受损的 HNF1A 基因功能导致 MODY。基于这些数据，Lausen等人（2000）提出了MODY开发的2-hit模型。由于MODY1患者并非出生时患有糖尿病，并且胰腺β细胞最初没有可测量到的异常功能，因此突变的HNF4A似乎不太可能缺乏特定功能，例如与COUP-TF（TFCOUP1；TFCOUP1;）的相互作用。132890）。随着时间的推移，似乎更有可能发生其他事件。因此，Lausen et al.（2000）推测，野生型等位基因的功能偶尔会在β细胞中丧失，涉及体细胞突变或某些表观遗传事件。他们想象野生型等位基因功能的丧失会带来一些选择性优势，从而使原始β细胞群过度生长。
Fajans et al.（2001）报道HNF4A基因突变是MODY相对不常见的原因。他们表示，只有 13 个家庭被确定患有这种形式的 MODY。
Barrio et al.（2002）估计了西班牙MODY家族中主要MODY亚型的患病率，并分析了基因型-表型相关性。采用 PCR-SSCP 和/或直接测序对 22 名无血缘关系的儿科 MODY 患者和 97 名亲属进行 GCK（138079）、HNF1A（142410）和 HNF4A 基因编码区突变筛查。64% 的家族中发现了 MODY 基因突变。1个家族（4%）携带HNF4A基因新突变（IVS5-2delA；600281.0006），代表西班牙人群中MODY1谱系的第一份报告。第二组和第三组缺陷发现，MODY3 和 MODY1 突变的临床表现更为严重，包括频繁发生慢性并发症。
Johansen et al.（2005）检查了临床诊断为MODY的丹麦患者中3种常见MODY基因HNF4A、GCK和TCF1（HNF1A）突变的患病率和性质，并确定了有和没有HNF4A突变的先证者的代谢差异。 、GCK 和 TCF1。他们在 38 个 MODY 家族中鉴定出了 29 个不同的突变。其中十五个突变是新的。这些变异在家族内与糖尿病分离，并且在 100 个正常丹麦染色体中没有发现任何变异。他们的研究结果表明，在临床诊断为MODY的丹麦亲属中，MODY1（2个家族中的2种不同突变）的相对患病率为3%，MODY2的相对患病率为10%（8个中的7个），MODY3的相对患病率为36%（28个中的21个）。基线检查时未观察到生化和人体测量结果存在显着差异。49% 的家族在所检查的 3 个 MODY 基因中携带突变。
Pearson et al.（2007）研究了15个因HNF4A基因突变而患有MODY的家庭的108名成员，发现突变携带者的出生体重显着较高（p小于0.001），其中54种突变中有30人（56%） - 54 名突变阴性婴儿中，阳性婴儿为巨大体，而 7 名（13%）为阴性（p 小于 0.001）。此外，54 名突变阳性婴儿中有 8 名出现短暂性低血糖，而 54 名突变阴性婴儿则没有出现短暂性低血糖（p = 0.003），并且在所有 3 名测试的低血糖病例中均记录了不适当的高胰岛素血症（参见例如 600281.0007）。作者得出的结论是，HNF4A 的突变与出生体重增加和巨大儿有关，MODY1 的自然史包括出生时的高胰岛素血症，并在以后的生活中演变成胰岛素分泌减少和糖尿病。
范科尼肾管综合征 4 型伴有青少年发病的糖尿病
患有 Fanconi 肾小管综合征 4 型的女孩患有 MODY（FRTS4; Stanescu et al.（2012）在HNF4A基因（R76W；616026）中发现了一个从头杂合的错义突变。600281.0008）。
Hamilton等人（2014）在来自4个不相关家族的6个个体中鉴定出杂合R76W突变，其具有FRTS4和胰腺β细胞表型，表现为巨大儿和与高胰岛素血症或MODY相关的新生儿低血糖。对 20 名具有其他 HNF4A 突变的糖尿病患者的尿液和血清样本进行的分析显示，没有证据表明 Fanconi 肾表型。Hamilton et al.（2014）得出结论，这种特定突变与包含MODY和FRTS的独特表型相关。
HNF4A 突变在糖尿病中的外显率
Mirshahi等（2022）综合评估了占单基因糖尿病80%以上的HNF1A、HNF4A和GCK（138079）致病变异的外显率和患病率。Mirshahi 等人（2022）分析了 1,742 名临床转介先证者、2,194 名家庭成员、来自美国卫生系统 132,194 人队列和英国 198,748 人队列的临床未选择个体的临床和遗传数据，发现每 1,500 人中就有 1 人的其中一个基因含有致病性变异。与临床转诊先证者相比，临床未选择的个体中 HNF1A 和 HNF4A 致病性变异的糖尿病外显率明显较低，并且取决于环境（人群中为 32%，卫生系统队列中为 49%，家庭成员中为 86%） ，并且 HNF1A 先证者中为 98%）。在临床上未选择的队列中，糖尿病的相对风险相似，凸显了环境/其他遗传因素的作用。令人惊讶的是，所有队列中致病性 GCK 变异的外显率相似（89% 至 97%）。作者建议，对于 HNF1A 和 HNF4A，遗传解释和咨询应根据确定致病性单基因变异的情况进行定制。GCK 是一个例外，在所有设置中都具有接近完全的外显率。
▼ 动物模型
为了研究HNF4A对肝脏发育和分化的贡献，Li等（2000）使用了一种技术，其中Hnf4a -/- 小鼠胚胎与野生型内脏内胚层互补以抵消早期胚胎致死性。通过组织学分析，作者发现肝脏和肝脏形态的规范和早期发育不需要 Hnf4a。此外，这些小鼠中许多肝脏基因的表达未受影响。然而，RT-PCR分析表明，Hnf4a -/- 胎儿肝脏未能表达大量基因，这些基因在分化的肝细胞中表达对于肝实质功能至关重要，包括载脂蛋白（例如APOA1, 107680）、代谢蛋白（例如，醛缩酶 B, 612724）、转铁蛋白（190000）、视黄醇结合蛋白（例如 RBP4, 180250）和促红细胞生成素（133170）。Hnf4a的缺失不会影响大多数转录因子的表达，但会显着降低Hnf1a（TCF1;）的水平。142410）和孕烷X受体（NR1I2; 603065），表明HNF4A至少在这2个转录因子的上游起作用，这两个转录因子在肝细胞基因表达中也很重要。
Gupta等人（2005）在胰腺β细胞中条件性删除Hnf4a的小鼠中观察到禁食和进食动物体内出现高胰岛素血症，而且糖耐量也受损。胰岛灌注和钙成像研究显示 β 细胞对葡萄糖和磺酰脲类刺激的反应异常，部分原因是钾通道子单元 Kir6.2（KCNJ11；KCNJ11；600937）。共转染测定表明 Kir6.2 基因是 HNF4A 的转录靶标。Gupta et al.（2005）得出结论，胰腺β细胞需要HNF4A来调节依赖于ATP依赖性钾通道的胰岛素分泌途径。
Pearson et al.（2007）培育了胰腺β细胞Hnf4a缺失的小鼠，并观察到子宫内高胰岛素血症和出生时高胰岛素性低血糖。
Sekiya and Suzuki（2011）筛选了12个候选因子的作用，确定了2种转录因子的3种特定组合，包括Hnf4-α加Foxa1（602294）、Foxa2（600288）或Foxa3（602295），可以将小鼠胚胎转化和成体成纤维细胞在体外转化为与肝细胞非常相似的细胞。诱导的肝细胞样（iHep）细胞具有多种肝细胞特异性特征，移植后可重建受损的肝组织。
Marable 等人（2018）生成了 Cre 介导的肾单位谱系中 Hnf4a 缺失的小鼠。由于 Hnf4a 突变体肾脏中水转运蛋白基因的表达减少，Hnf4a 突变体小鼠比对照小鼠消耗更多的水并排泄更多的尿液。Hnf4a突变小鼠的尿液中葡萄糖和磷酸盐含量高于对照组，因为Hnf4a的缺失导致近曲小管中葡萄糖和磷酸盐转运蛋白的缺失，再现了范可尼肾小管综合征（FRTS4；616026）样表型。此外，成年 Hnf4a 突变小鼠的肾脏较小，高度紊乱，近端肾小管较少，并表现出肾小管钙积聚导致的肾钙质沉着症，证实 Hnf4a 突变小鼠重现了 FRTS 患者表型。
▼ 进化
为了探索基因调控的进化，Schmidt et al.（2010）利用染色质免疫沉淀高通量测序（ChIP-seq）实验测定了2个转录因子CEBPA（116897）和HNF4A在肝脏中的全基因组占有率。 5种脊椎动物，智人、小家鼠、家犬、家鼠（短尾负鼠）、原鸡。尽管每个转录因子都表现出高度保守的 DNA 结合偏好，但大多数结合是物种特异性的，并且所有 5 个物种中存在的对齐结合事件都很罕见。在多个物种中，表达水平依赖于转录因子的基因附近的区域通常被转录因子结合，但没有表现出增强的 DNA 序列限制。物种之间的结合差异很大程度上可以通过结合基序的序列变化来解释。在一个谱系中丢失的结合事件中，只有一半被 10 kb 内的另一个结合事件恢复。Schmidt et al.（2010）得出的结论是，他们的结果揭示了转录调控的巨大种间差异，并为调控进化提供了见解。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 青少年发病的 1 型糖尿病
HNF4A、GLN268TER
在历史悠久的RW谱系中，Fajans（1989）定义了青少年1型成熟期发病糖尿病（125850），Yamagata等人（1996）在TCF14基因的密码子268中发现了C到T的替换，产生了CAG-to-TAG（Q268X）无义突变。RW 谱系中的一些受试者继承了 Q268X 突变，但尚未患有糖尿病；此外，家系中有一些受试者患有非胰岛素依赖型糖尿病，但没有遗传 Q268X 突变或高危单倍型。在一例患者中，NIDDM 在 48 岁时被诊断出来，并且患者患有高胰岛素血症，表明这可能是迟发性 NIDDM，而不是 MODY。该患者有6个孩子，其中1个也患有NIDDM；另一个孩子患有葡萄糖耐量受损，并且所有孩子的 TCF14 基因座都只有正常等位基因。
.0002 青少年发病的 1 型糖尿病
HNF4A、ARG154TER
Lindner等人（1997）报道了第3代MODY1（125850）谱系Dresden-11中HNF4-α基因的第二个无义突变。C-to-T 转变导致密码子 154（R154X）处的 arg-to-ter 突变。对这个家庭 6 名受影响成员的广泛临床研究显示，患有严重糖尿病，需要胰岛素或口服降糖药，但没有肝脏或肾脏异常。Lindner 等人（1997）认为，这些结果表明，尽管 HNF4-α 在肝、肾、肠和胰腺中表达，但 HNF4-α 中的无义突变似乎只影响胰腺 β 细胞功能。
Eeckhoute et al.（2001）报道，通过受损的HNF4-α和p300之间的物理相互作用和功能合作，R154X导致的HNF4-α功能丧失增加（602700）。
.0003 青少年发病的 1 型糖尿病
HNF4A、ARG127TRP
Furuta等人（1997）在1个家族的5个MODY（125850）成员中，有3个成员鉴定出由CGG向TGG转变导致的arg127-to-trp（R127W）突变。该突变位于 TBOX，该蛋白质区域可能在 HNF-4-α 二聚化和 DNA 结合中发挥作用。该家族的研究结果表明，R172W 突变并不是糖尿病的唯一原因。总体结果表明，HNF4A基因突变可能导致日本人早发NIDDM/MODY，但此类突变比HNF1A/MODY3基因突变少见（142410）。
.0004 2 型糖尿病
HNF4A、VAL393ILE
Hani等人（1998）在一个45岁之前诊断出患有T2D的法国家庭（125853）中发现TCF14基因中val393到ile氨基酸的替换。表达研究显示反式激活活性显着降低，这一结果与在家族中观察到的导致胰岛素分泌缺陷的突变一致。
.0005 青少年发病的 1 型糖尿病
HNF4A、1-BP DEL、PHE75T
确定HNF4-α突变引起的MODY的患病率（MODY1; 125850），Moller et al.（1999）筛选了10名丹麦非MODY3先证者HNF4-α基因最小启动子和12个外显子的突变。1名先证者2号外显子发生移码突变（Phe75fsdelT），导致117个氨基酸后提前终止。作者得出结论，HNF4-α 基因缺陷是丹麦 MODY 的罕见原因。
.0006 青少年发病的 1 型糖尿病
HNF4A、IVS5、DEL A、-2
Barrio等（2002）在西班牙MODY（125850）家系中发现其6号外显子的典型受体剪接位点有一处A核苷酸缺失。该家系表现出严重的糖尿病，且慢性并发症的发生率很高。先证者在 15 岁时被诊断出来。这是西班牙人群中 MODY1 谱系的首次报告。
.0007 青少年发病的 1 型糖尿病
HNF4A、MET364ARG
在MODY（125850）的第3代家族的受影响成员中，Pearson et al.（2007）鉴定出HNF4A基因中1091T-G颠换的杂合性，导致met364到arg（M364R）的取代。一名 16 岁女孩和她 15 岁的弟弟出生时巨大，出生后 24 小时内出现低血糖，妹妹也记录了在低血糖存在的情况下出现不适当的高胰岛素血症；后来两人分别在 12 岁和 14 岁时患上糖尿病。他们的母亲、姨妈和外祖母分别在 31 岁、18 岁和 40 岁时患上糖尿病。
.0008 范科尼肾管综合症 4，伴有青少年发病的糖尿病
HNF4A、ARG76TRP
患有 Fanconi 肾小管综合征 4 型的女孩患有 MODY（FRTS4; 616026），Stanescu et al.（2012）在HNF4A基因中发现了一个从头杂合的c.226C-T转变，导致arg76到trp（R76W）的取代。没有对该变体进行功能研究。
Hamilton等人（2014）在一个FRTS4家族的3名成员中发现了杂合R76W突变，并且胰腺β细胞表型表现为巨大儿和与高胰岛素血症相关的新生儿低血糖。该突变发生于先证者的外祖父，他携带该突变的种系和体细胞嵌合形式（白细胞DNA突变26%）。随后从 147 名具有 HNF4A 突变的先证者队列中鉴定出另外三名不相关的杂合 R76W 突变携带者；所有患者均具有伴有肾钙质沉着症的 Fanconi 肾表型。发生在 DNA 结合域中的 R76W 突变被认为会导致与主要调控基因的相互作用缺陷；然而，没有进行功能研究。Hamilton et al.（2014）得出结论，这种特定突变与包含MODY和FRTS的独特表型相关。
