莱伯先天性黑蒙 6；LCA6

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Leber 先天性黑蒙-6（LCA6）是由染色体 14q11 上的 RPGRIP1 基因（605446）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

莱伯先天性黑蒙包括一组早发性儿童视网膜营养不良，其特征是视力丧失、眼球震颤和严重视网膜功能障碍。患者通常在出生时就出现严重视力丧失和摆动性眼球震颤。视网膜电图（ERG）反应通常是不可记录的。其他临床表现可能包括高度远视、光障碍、眼指征、圆锥角膜、白内障和眼底外观变化（Chung 和 Traboulsi 总结，2009 年）。

有关 LCA 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 204000。

▼ 临床特征

Dryja等（2001）报道了3例Leber先天性黑蒙患者。所有这些人都经历了中心敏锐度的严重丧失，导致生命早期出现眼球震颤，并且视杆细胞和视锥细胞光感受器都发生了退化。一名患者自幼年起就有眼球震颤和视力仅限于光感的症状。她 26 岁时的眼底有中度血管衰减，视网膜内没有骨针色素沉积。另一位患者从小就视力不佳；15 岁时，他出现眼球震颤，视力仅限于光感。他患有远视，两只眼睛之间的平均球镜当量为+2.6。他的眼底显示血管衰减和骨针色素沉积。全视场、视杆加视锥 ERG 反应无法检测到。

为了研究神经发育迟缓是否是严格定义的 LCA 的一个特征，即，在 1 到 3 岁之间记录不可记录的 ERG，否则是非综合征性的，Khan 等人（2014）对一组 14 个 LCA 进行了靶向下一代测序回顾性病例系列中来自 19 个同族通婚和/或近亲结婚的沙特阿拉伯家庭的 23 名受影响儿童的基因。23名儿童中有5名（22%）伴有神经发育迟缓，其中2名存在RPGRIP1基因突变，3名存在GUCY2D基因突变（600179）。

▼ 分子遗传学

Dryja等人（2001）对57名无血缘关系的Leber先天性黑蒙患者进行了RPGRIP1突变的调查，发现3名（6%）患者同时存在两种等位基因的隐性突变。所有 4 个突变（605446.0001-605446.0004）均产生提前终止密码子，并且可能是无效等位基因。

Gerber等人（2001）对2个患有Leber先天性黑蒙的近亲家族的RPGRIP1基因的24个编码外显子进行了直接测序，其中全基因组筛查检测到14q11染色体区域的纯合性。在这两个家族中分别鉴定出纯合错义突变和纯合无效突变。在142名无关的LCA患者中，Gerber et al.（2001）发现8名患者（5.6%）有RPGRIP1突变（参见例如605446.0007和605446.0008）。

▼ 动物模型

Pawlyk et al.（2005）发现重组腺相关病毒（AAV）介导的Rpgrip基因替换保留了Rpgrip -/-小鼠眼中的光感受器结构和功能。作者认为，由于 RPGRIP 缺陷，基因替代疗法可能对 LCA 患者有效。