发育性脑病和癫痫性脑病 84; DEE84

癫痫性脑病，早期婴儿，84; EIEE84
JAMUAR 综合症
贾穆尔综合症

在此条目中使用数字符号（#）是因为有证据表明发育性癫痫性脑病-84（DEE84），也称为 Jamuar 综合征，是由染色体 4p14 上 UGDH 基因（603370）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-84（DEE84）是一种常染色体隐性遗传性神经系统疾病，其特征是在生命的最初几个月或几年内出现难治性癫痫发作。受影响的个体的整体发育受到严重损害，表现为智力发育受损、失语和无法行走。其他特征包括轴向张力减退、外周痉挛、有时需要管饲的喂养困难以及轻度畸形面部特征。脑成像可能显示非特异性发现，例如大脑/小脑萎缩和/或髓鞘形成不足。该疾病的严重程度各不相同（Hengel 等人的总结，2020）。

有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

Hengel 等人（2020）报告了来自 25 个无关家庭的 30 名患有发育性和癫痫性脑病的患者84。这些家庭来自多个地理区域，包括巴勒斯坦、欧洲、美国、乌克兰、印度、新加坡和沙特阿拉伯；几个家庭是近亲结婚的。这些患者的年龄从出生第一天到 13 岁不等，是通过国际合作努力和 GeneMatcher 项目确定的。三名患者在童年时期死亡。受影响的个体在婴儿早期表现为发育迟缓、轴向肌张力低下、喂养困难和运动技能严重受损，有时伴有痉挛、肌张力障碍、舞蹈症、共济失调或震颤。患者的智力发育严重受损，缺乏言语和语言，大多数患者无法坐下或行走。十二名患者需要饲管。大多数患者在生命的最初几个月或几年内出现难治性癫痫发作，包括婴儿痉挛、强直、阵挛、失张力和肌阵挛癫痫发作。脑电图检查明显异常，背景活动减慢、爆发抑制模式、多灶性棘波复合体和高度节律失常。对 20 名患者进行的脑部成像显示，其中 7 名患者正常，其他患者则显示出一系列异常情况。结果是非特异性的，包括髓鞘形成延迟、脑室扩大、脑萎缩、小脑萎缩和胼胝体薄。没有发育不良的迹象。两个印度姐妹（家庭 5）的表型稍微轻一些：她们 3 岁时出现癫痫发作，脑电图异常轻微，通过药物缓解，3 岁左右学会走路，并学会了一些单词。对 1 名姐妹进行的脑部成像显示正常。许多患者具有不同的畸形特征，包括人中短而扁平、耳垂突出、上睑下垂或睑裂、一字眼、深陷的眼睛、内眦赘皮、饱满的下唇和尖下巴。

▼ 遗传

Hengel等人（2020）报道的DEE84在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hengel等人（2020）在来自25个无关DEE84家族的30名患者中鉴定出UGDH基因纯合或复合杂合突变（参见例如603370.0001-603370.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并在几个不同的实验室通过桑格测序证实，在所有家庭中都与该疾病分离。突变发生在整个基因中，主要是影响功能区高度保守残基的错义变异。gnomAD 中有 4 个无义突变，但没有患者携带双等位基因无义突变，也没有发现双等位基因功能丧失的 UGDH 变异。分子模型预测突变可能会破坏蛋白质的稳定性，可能会干扰功能或 NAD 结合，和/或阻止 UGDH 组装成六聚体酶。与对照组相比，来自 F4、F5 和 F6 家族的 3 名不相关患者的成纤维细胞显示 UGDH 蛋白水平降低，对这些细胞和来自 F3 家族患者的细胞的研究显示 UGDH 催化的 NAD+ 还原为 NADH 的减少，这与功能丧失。与对照组相比，来自 F4、F5 和 F6 家族患者的细胞被重新编程为大脑类器官，其体积减少，与神经元祖细胞相关的蛋白质表达受损。Hengel et al.（2020）提出，观察到的神经元分化缺陷可能与细胞外基质形成或稳态的破坏有关。

▼ 群体遗传学

根据对gnomAD信息的分析，Hengel等人（2020）估计DEE84的患病率可能在1400万分之一到200万分之一之间。他们的研究还发现了UGDH基因中常见的纯合突变（R137Q；603370.0007）来自10个沙特阿拉伯家庭的11名DEE84患者，其中9个是近亲。