倒转形式 2；INF2
FORMIN，倒置，2
染色体 14 开放解读码组 173; C14ORF173
HGNC 批准的基因符号：INF2
细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:104,689,618-104,722,535（来自 NCBI）
▼ 说明
仅当肌动蛋白单体能够接近肌动蛋白丝快速生长的倒刺末端时，肌动蛋白丝才会生长。细丝网络的几何形状取决于 ARP2/3 复合体（604221）和 formin 家族成员（例如 INF2）的作用。ARP2/3复合物与预先存在的细丝的侧面结合，并使细丝成核，细丝的带刺末端很快被加帽蛋白堵塞，产生刷状结构，例如在爬行细胞前缘发现的结构。相比之下，福尔明与正在生长的细丝的带刺末端结合，并保护它们免于封顶，从而产生可以交联成束的长细丝，例如在酵母肌动蛋白电缆中发现的长丝。福尔明与肌动蛋白有刺末端的相互作用是通过福尔明同源-2（FH2）结构域发生的。FH2结构域加速细丝成核，随着细丝生长随刺端移动，并阻止凝溶胶蛋白（GSN；GSN;）等蛋白质对刺端的加帽。137350）。福明斯的 FH1 结构域与 profilin 结合（参见 176610），并加速 FH2 结合的倒刺末端的伸长（Bindschadler 和 McGrath，2004；查布拉和希格斯，2006）。
▼ 克隆与表达
通过搜索数据库中的 FH2 结构域序列，Higgs 和 Peterson（2005）鉴定了小鼠和人类 INF2，后者是反向福明组的成员。反向福尔明具有 N 端 FH2 结构域，而不是所有其他福尔明中的 C 端 FH2 结构域。
通过数据库分析和RT-PCR，Chhabra和Higgs（2006）克隆了全长小鼠Inf2。推导的1,274个氨基酸的蛋白质具有N端透明抑制结构域（DID），随后是FH1结构域、FH2结构域和C端透明自动调节结构域（DAD）/ WASP（300392）同源性2（WH2） ） 领域。因此，Inf2不是倒置福明，而是与透明福明最相似（例如DIAPH1；602121），它们通过 DID-DAD 相互作用受到自动抑制的调节。
通过免疫组织化学染色，Boyer et al.（2011）证明了周围神经雪旺细胞中IFN2的强烈表达以及一些轴突的浅染色。INF2 也主要在肾脏的足细胞以及一些肾小管中表达，但在血管中不表达。INF2与髓磷脂和淋巴细胞蛋白共定位（MAL；188860）在人周围神经和小鼠雪旺细胞中，以及MAL2（609684）在人足细胞中。肾小球中不存在 MAL。在 HeLa 细胞中，INF2 显示核周定位。
▼ 测绘
国际辐射混合图谱联盟将C14ORF173基因定位到染色体14（RH102965）。
▼ 基因功能
Chhabra 和 Higgs（2006）利用荧光显微镜研究了含有 小鼠 Inf2 结构域的各种构建体对肌动蛋白伸长和成核的影响，结果表明 Inf2 通过 FH2 结构域 C 端区域与肌动蛋白相互作用。该区域与 FH2 结构域结合，加速了肌动蛋白丝的聚合和解聚。解聚是由 WH2 结构域的肌动蛋白单体结合能力和依赖于 FH2 结构域与 C 末端连接的切断活性引起的。磷酸盐抑制解聚和断裂，这表明丝中肌动蛋白子单元释放的磷酸盐触发了解聚。WH2 结构域的突变消除了解聚。
Korobova et al.（2013）发现哺乳动物细胞中有效的线粒体裂变需要肌动蛋白通过内质网（ER）定位的INF2聚合。INF2在DRP1（603850）的上游发挥作用。肌动蛋白丝似乎在线粒体和富含 INF2 的内质网膜之间的收缩部位积聚。因此，INF2 诱导的肌动蛋白丝可能驱动初始线粒体收缩，从而允许 DRP1 驱动的二次收缩。由于INF2突变可导致Charcot-Marie-Tooth病（614455），Korobova等人（2013）得出结论，他们的结果为这种疾病状态提供了潜在的细胞机制。
▼ 分子遗传学
局灶节段性肾小球硬化 5
在2个大家族中，常染色体显性遗传局灶节段性肾小球硬化对应到染色体14q32（FSGS5; Brown et al.（2010）对15个候选基因进行了测序，并在与疾病分离的两个家族（分别为610982.0001和610982.0002）中鉴定了INF2基因的杂合错义突变。对 91 个患有家族性 FSGS 的无关个体的 INF2 基因进行测序，发现另外 9 个家族的 INF2 基因存在杂合突变，与疾病分离（参见例如 610982.0003-610982.0005）。Brown et al.（2010）指出，所有 9 个疾病隔离替换均位于 INF2 DID（透明抑制域）区域内的保守残基，其中 7 个在该基因的外显子 4 中彼此非常接近。对转染足细胞的研究表明，与野生型相比，INF2 突变形式的 INF2 亚细胞定位和相关 F-肌动蛋白分布模式发生了变化，并且电子显微照片上的肌动蛋白丝束不太明显。
显性中间型腓骨肌病 E 伴局灶节段性肾小球硬化
16名指标患者中有12名（75%）患有显性中间型腓骨肌病E（CMTDIE；614455）患有局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），Boyer等人（2011）在INF2基因中鉴定了9个新的杂合突变（参见例如610982.0006-610982.0011）。所有突变均位于编码透明抑制结构域（DID）的外显子2和3，并且大多数突变位于第二和第三犰狳重复序列的第300和500个核苷酸之间。这些突变位于与分离的 FSGS5 相关的不同区域，其中大部分位于第四犰狳重复结构域中核苷酸 500 的下游。Boyer等（2011）报道的12名INF2突变指标患者中位年龄18岁（范围10-21岁）出现蛋白尿，11名患者中位年龄21岁出现终末期肾病（范围，12-47岁）。肾活检显示 FSGS。神经功能障碍发病的中位年龄为13岁（范围5-28岁），均出现远端肌肉萎缩和下肢无力。有些也有上肢受累。神经生理学研究和腓肠神经活检表明 CMT 是一种中间形式。四名患者还患有轻度至中度感音神经性听力损失。在 50 名无肾脏受累的 CMT 患者中未发现 INF2 突变。Boyer等人（2011）的体外功能表达研究表明，突变的INF2异常分散在整个细胞质中，导致MAL的细胞质分布更广泛。与野生型相比，表达突变型 INF2 的细胞表现出较少的皮质肌动蛋白和减少的长肌动蛋白应激纤维数量，表明微管网络杂乱无章。最后，INF2突变体与CDC42（116952）的相互作用增强，CDC42是一种肌动蛋白调节Rho-GTP酶，已知与INF2 DID结构域相互作用，导致CDC42的细胞内定位改变。Boyer et al.（2011）得出结论，突变的INF2破坏了外周雪旺细胞中的肌动蛋白动力学，导致髓磷脂形成和维持受到干扰，从而导致CMT。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 局灶节段性肾小球硬化症 5
INF2、SER186PRO
在加拿大两个大家族的受影响成员中，孤立出常染色体显性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS5；613237），Brown 等人（2010）鉴定了 INF2 基因外显子 4 的杂合性改变，导致自抑制 DID 区域内的保守残基发生从 ser186 到 pro（S186P）的取代。培养足细胞的转染研究显示，与野生型相比，INF2 的分布稍微更分散，具有更多的蠕虫状外观，并且与野生型相比，应力纤维和皮质肌动蛋白不太明显。在 282 个对照中未发现该突变。2个家庭的诊断年龄为12岁至67岁；28 名受影响者中有 12 人出现终末期肾病，发病年龄从 20 岁到 67 岁不等。
.0002 局灶性节段性肾小球硬化症 5
INF2、ARG218GLN
在一个大家族的受影响成员中，常染色体显性遗传局灶节段性肾小球硬化症（FSGS5；613237），Brown et al.（2010）鉴定了INF2基因外显子4的杂合改变，导致DID内的保守残基处arg218到gln（R218Q）的取代。结构模型显示，R218 残基位于 DID 的 DAD 结合区域附近，培养的足细胞中的转染研究显示，与野生型 INF2 相比，突变型 INF2 分布更精细、更分散，应力纤维和皮质肌动蛋白不那么突出。在 682 个对照染色体中未发现该突变。该家族的诊断年龄为 22 岁至 45 岁；10 名受影响者中有 4 人出现终末期肾病，发病年龄从 23 岁到 30 岁不等。
.0003 局灶性节段性肾小球硬化症 5
INF2、ARG218TRP
2 名非洲裔美国兄弟患有局灶节段性肾小球硬化症（FSGS5；613237），Brown 等人（2010）鉴定了 INF2 基因外显子 4 的杂合改变，导致自抑制 DID 区域内的保守残基处 arg218 替换为 trp（R218W）。结构模型显示 R218 残基靠近 DID 的 DAD 结合区域。在 282 个对照中未发现该突变。兄弟俩分别在27岁和33岁时被诊断出患有终末期肾病，并分别在30岁时和40岁时患上终末期肾病。他们受影响的父亲已经去世。
.0004 局灶性节段性肾小球硬化症 5
INF2、ARG214HIS
在2个大家族的受影响成员中，孤立常染色体显性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS5；613237），Brown 等人（2010）鉴定了 INF2 基因外显子 4 的杂合改变，导致自抑制 DID 区域内的保守残基处 arg214 替换为 his（R214H）。结构模型显示 R214 残基靠近 DID 的 DAD 结合区域。在 282 个对照中未发现该突变。2个家庭的诊断年龄为12岁至72岁；12 名受影响者中有 4 人出现终末期肾病，发病年龄从 17 岁到 60 岁不等。
.0005 局灶节段性肾小球硬化症 5
INF2、LEU42PRO
一对患有局灶节段性肾小球硬化症的姐妹和兄弟（FSGS5；613237），Brown 等人（2010）鉴定了 INF2 基因外显子 2 的杂合改变，导致自抑制 DID 区域内的保守残基处由 leu42 替换为 pro（L42P）。他们受影响的父亲也是该突变的杂合子，而在 341 名对照者中未发现这种突变。该家族的诊断发生在 11 至 13 岁之间，所有 3 名受影响个体均在 13 至 14 岁时患上终末期肾病。
.0006 夏科-马里-图斯病，主要中间 E
INF2、CYS104ARG
一名患有显性中间型腓骨肌萎缩症 E（CMTDIE；Boyer et al.（2011）在INF2基因的外显子2中发现了一个从头杂合的310T-C转变，导致在一个高度保守的残基中发生cys104到arg（C104R）的取代（C104R）。 N端透明抑制结构域（DID）。在 670 个对照染色体中未发现该突变。相同的残基在另一名患者身上发生突变（C104F；610982.0007）以及受影响的家庭成员（C104W；610982.0008）。
.0007 夏科-马里-图斯病，主要中间 E
INF2、CYS104PHE
Boyer等人（2011）在一名来自法属西印度群岛的白人/非洲患者CMTDIE（614455）中发现了INF2基因外显子2中的杂合311G-T颠换，导致cys104-to-phe（C104F） N 端 DID 结构域中高度保守的残基被取代。在 670 个对照染色体中未发现该突变。相同的残基在另一名患者身上发生突变（C104R；610982.0006）以及受影响的家庭成员（C104W；610982.0008）。
.0008 夏科-马里-图斯病，主要中间 E
INF2、CYS104TRP
在患有 CMTDIE（614455）的加拿大白人家庭的受影响成员中（Lemieux and Neemeh, 1967），Boyer 等人（2011）在 INF2 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 312C-G 颠换，导致 cys104-to- N端DID结构域高度保守的残基被trp（C104W）取代。在 670 个对照染色体中未发现该突变。相同的残基在另外2名不相关的散发性疾病患者（C104R，610982.0006和C104F，610982.0007）中也发生突变。
.0009 夏科-马里-图斯病，主要中间 E
INF2、LEU128PRO
Boyer等人（2011）在来自葡萄牙和法国的2名不相关的白人患者中分别患有CMTDIE（614455），在INF2基因的外显子2中发现了杂合的383T-C转变，导致leu128到pro（L128P） ）N 端 DID 结构域中高度保守的残基的取代。在 670 个对照染色体中未发现该突变，并在其中 1 名患者中确认为新生突变。
.0010 夏科-马里-图斯病，主要中间 E
INF2、LEU132ARG
Boyer等人（2011）在患有CMTDIE（614455）的法国高加索家庭的受影响成员中，在INF2基因的外显子3中发现了杂合的395T-C转变，导致基因中的leu132到arg（L132R）的取代。 N 端 DID 结构域中高度保守的残基。该突变也在一名散发性疾病患者中被发现，但在 670 个对照染色体中未发现。
.0011 夏科-马里-图斯病，主要中间 E
INF2、9-BP DEL、NT490
Boyer等人（2011）在2个患有CMTDIE的白种人家族的受影响成员中（614455）在INF2基因的外显子3中发现了一个杂合的9-bp缺失（490_498del），导致3个保守残基的框内缺失（ ala164-asp166）。在 670 个对照染色体中未发现该突变。
