GLI 系列锌指 1；GLI1
神经胶质瘤相关癌基因同源物
癌基因GLI; GLI
HGNC 批准的基因符号：GLI1
细胞遗传学定位：12q13.3 基因组坐标（GRCh38）：12:57,459,785-57,472,268（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Kinzler等人（1987）发现了一种基因，他们将其称为神经胶质瘤相关癌基因（GLI），该基因在恶性神经胶质瘤中扩增超过50倍。该基因在原始肿瘤及其衍生细胞系中高水平表达。Kinzler 等人（1988）通过克隆 GLI 互补 DNA 扩展了这项工作。核苷酸序列分析表明该基因含有5个重复的DNA结合共有序列（锌指）。锌指含有将 GLI 基因产物置于锌指蛋白 Kruppel（Kr）家族中的序列元件（参见 165230）。（德语单词“Kruppel”的意思是“跛子”或“侏儒”。 ）果蝇基因是分割基因gap类的成员；Kr 突变胚胎中胸段和前腹段无法形成。Kr 编码一种染色质相关磷蛋白，包含 5 个锌指，具有连接一个指的组氨酸和下一个指的半胱氨酸的共有序列。编码该 HC 连接的连续核苷酸片段的保守性允许通过与 Kr cDNA 在低严格度下杂交，从黑腹果蝇、小鼠和青蛙中克隆 Kruppel 相关基因。这些 Kr 家族成员中的每一个都在胚胎细胞中表达，表明它们在正常发育中发挥着作用。Northern 分析表明，GLI 在胚胎癌细胞中表达，但在大多数成人组织中不表达。叶酸类型的脆弱位点已在 12q13 被描述。此外，在粘液样脂肪肉瘤（151900）和唾液腺肿瘤中也描述了涉及染色体12该区域的易位。用位于染色体12上的INT1（164820）和IGF1（147440）探针进行Southern印迹分析表明，这些基因在恶性胶质瘤中没有扩增。
▼ 测绘
Kinzler等人（1987）通过杂交细胞DNA的Southern印迹分析和原位杂交将GLI基因定位于12q13-q14.3。Arheden等（1989）通过原位杂交将GLI1基因定位于12q13.3-q14.1。Dal Cin等（1989）通过原位杂交将GLI1的定位范围缩小到12q13带的远端部分（12q13.2或12q13.3）。相应的基因位于小鼠染色体10上（Justice et al., 1990）。
▼ 基因功能
Chung 和 Seizinger（1992）回顾了神经肿瘤的分子遗传学，包括 GLI 癌基因的作用。
Kogerman等人（1999）利用共聚焦显微镜、免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析证明，位于中心的富含亮氨酸的CRM1（602559）依赖的核输出信号导致1,106个氨基酸的GLI1蛋白保留在细胞质中，与 SUFU（607035）共定位。SUFU 抑制 GLI1 的转录活性。
Ahn 和 Joyner（2005）采用了一种体内遗传命运图谱策略，使用 Gli1 作为 Sonic Hedgehog（Shh; 600725）系统地标记和跟踪成年小鼠前脑中 Shh 反应细胞命运的活动。他们表明，最初，在神经发生区域中，只有一小部分细胞（包括静止神经干细胞和转运放大细胞）对“Shh”做出反应。该群体随后显着扩张，不断在前脑中提供新的神经元。Ahn 和 Joyner（2005）得出的结论是，他们对静止神经干细胞行为的研究提供了体内证据，证明它们可以自我更新一年以上并产生多种细胞类型。此外，Ahn和Joyner（2005）表明，室下区和齿状回的神经干细胞巢是顺序建立的，直到胚胎晚期才建立。
基底细胞癌（604451）是西方世界最常见的癌症，并且发病率正在迅速增加。激活SHH/Patched（PTCH；601309）PTCH1失活导致的信号通路是散发性和家族性基底细胞癌发展的关键事件，并且与包括PTCH1本身在内的多个靶基因的转录激活相关。这些变化类似于果蝇中的情况，刺猬激活锌指转录因子Cubitus Interruptus，导致目标基因的转录增加。Nilsson et al.（2000）表明，在皮肤中异位表达人Cubitus Interruptus同源物GLI1的小鼠会产生与人基底细胞癌非常相似的肿瘤以及其他毛囊源性肿瘤，如毛发上皮瘤（601606）、圆柱瘤（132700）和毛母细胞瘤。肿瘤检查发现野生型p53（191170）和HRAS（190020）基因。这些发现坚定地证实，GLI1 表达增加对于肿瘤发展至关重要，并且可能足以促进肿瘤发展，并表明 GLI1 诱导的肿瘤发展并不依赖于额外的 p53 或 HRAS 突变。
Peng et al.（2013）在心脏后极发现了一群多能心肺中胚层祖细胞（CPP），其特征是Wnt2（147870）、Gli1和Isl1（600366）的表达。Peng et al.（2013）表明，CPPs在肺发育之前由心脏祖细胞产生。谱系追踪和克隆分析表明，CPP 在心脏流入道和肺内产生中胚层谱系，包括心肌细胞、肺血管和气道平滑肌、近端血管内皮和周细胞样细胞。CPP 受前肠内胚层的 hedgehog 表达调节，这是肺脉管系统与心脏连接所必需的。Peng et al.（2013）得出的结论是，总的来说，他们的研究确定了一个新的多能心肺祖细胞群，它协调心脏和肺的共同发育，这是适应陆地存在所必需的。
Zahreddine et al.（2014）发现了一种新形式的对利巴韦林和Ara-C的耐药性，并观察到GLI1和UGT1A（见191740）酶家族在耐药细胞中升高。UGT1As 在许多药物中添加葡萄糖醛酸，改变它们在不同组织中的活性。单独的 GLI1 就足以驱动利巴韦林和 Ara-C 的 UGT1A 依赖性葡萄糖醛酸化，从而产生耐药性。通过基因或药物抑制 GLI1 可以克服耐药性，这揭示了克服某些患者耐药性的潜在策略。
Samanta 等人（2015）通过 Gli1 的表达鉴定了成体神经干细胞亚群对髓鞘再生的贡献。Samanta 等人（2015）表明，这些细胞从室下区招募来填充前脑中的脱髓鞘病变，但从未进入健康的白质束。出乎意料的是，Gli1 的遗传或药理学抑制显着增强了该神经干细胞库的募集及其向少突胶质细胞的分化。重要的是，完全抑制典型的hedgehog信号传导（参见SHH，600725）是无效的，这表明Gli1在增强hedgehog信号传导和延迟髓鞘形成方面的作用是专门的。Samanta 等人（2015）发现，抑制 Gli1 可以改善实验性自身免疫性脑脊髓炎复发/缓解模型的功能结果，并且具有神经保护作用。作者提出，通过抑制 Gli1 可以动员内源性神经干细胞来修复脱髓鞘病变。
Degirmenci et al.（2018）表明，上皮下间充质表达 GLI1 的细胞构成了结肠中维持上皮稳态所需的产生 Wnt 的干细胞生态位。阻断 GLI1 表达细胞的 Wnt 分泌可防止小鼠结肠干细胞更新：干细胞丢失，结果结肠上皮的完整性被破坏，导致死亡。GLI1 表达细胞在小肠的维持中也发挥着重要作用，它们作为 Wnt 储备来源，当上皮细胞分泌 Wnt 受到阻止时，这一储备变得至关重要。Degirmenci et al.（2018）提出了一种通过间充质 GLI1 表达细胞数量的适应性变化来调整干细胞生态位以满足肠道需求的机制。
▼ 分子遗传学
A8 型轴后多指畸形
来自3个无血缘关系家族的8例手和/或足轴后多指（PAPA8；618123），Palencia-Campos et al.（2017）鉴定了GLI1基因（165220.0001-165220.0003）无义突变的纯合性。
轴前多指畸形 I
在巴基斯坦的一个近亲家庭中，有两个表兄弟姐妹患有双侧轴前多指（PPD1；174400），Ullah et al.（2019）鉴定出GLI1基因错义突变的纯合性（L506Q；165220.0004）。
▼ 动物模型
分泌型糖蛋白 Sonic humig（SHH）被认为是控制后肠模式和肺部生长的内胚层信号。在小鼠中，3 个锌指转录因子 Gli1、Gli2 和 Gli3 与 Shh 信号的转导有关。Motoyama等（1998）发现，缺乏Gli2功能的突变小鼠表现出前肠缺陷，包括食管和气管狭窄，以及肺发育不全和分叶缺陷。Gli2-/-背景下Gli3（165240）基因剂量减少50%会导致食管闭锁、气管食管瘘和肺部发育严重破坏。同时缺乏Gli2和Gli3功能的突变小鼠没有形成食道、气管或肺。这些结果表明，Gli2和Gli3在前肠发育过程中的Shh信号传导中具有特定且重叠的功能，并表明GLI基因的突变可能与人类前肠畸形有关。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 多趾，后轴，A8 型
GLI1、TRP780TER
2 名患者（患者 1 和患者 2）来自土耳其近亲血统，患有手和/或足轴后多指（PAPA8；618123），Palencia-Campos et al.（2017）鉴定了GLI1基因最后一个外显子中c.2340G-A转换（c.2340G-A, NM_005269.2）的纯合性，导致trp780-to-ter （W780X）取代和缺乏反式激活结构域的蛋白质。先证者有手和脚的六指畸形，而受影响的远亲只有手有六指畸形。另一位患有手部受累的远亲（患者 3）是该突变的杂合子，他从未受影响的母亲那里继承了该突变，而一位有手部受累病史但在婴儿期接受过手术纠正的年长亲属则不携带该突变。作者认为，患者 3 可能在另一个基因中携带低效变异，或者不同基因的突变可能导致患者 3 和 4 的表型。细胞培养物和体内测定的功能分析显示 W780X 的转录活性严重受损突变体与野生型相比。此外，在化学诱导hedgehog（见600725）途径后，在患者成纤维细胞中观察到GLI1靶标PTCH1（601309）的表达降低。在 dbSNP、ExAC、EVS、gnomAD、1000 Genomes Project 或 Kaviar 数据库中未发现该变体。
.0002 多趾，后轴，A8 型
GLI1、GLN644TER
来自土耳其近亲家庭的 2 名兄弟（患者 5 和 6）患有手足轴后多指（PAPA8；618123），Palencia-Campos et al.（2017）鉴定了GLI1基因最后一个外显子中c.1930C-T转换（c.1930C-T, NM_005269.2）的纯合性，产生了gln644-to-ter （Q644X）取代和缺乏反式激活结构域的蛋白质。该突变以杂合性形式存在于另外 2 名兄弟中，其中 1 名表现出左手小指后多指，1 名未受影响，另一名没有多指的兄弟不携带该突变。在 dbSNP、ExAC、EVS、gnomAD、1000 Genomes Project 或 Kaviar 数据库中未发现该变体。
.0003 多趾，后轴，A8 型
GLI1、ARG113TER
来自巴基斯坦近亲血统的 2 个同胞的 4 名受影响个体（患者 7 至 10）患有足轴后多指（PAPA8；Palencia-Campos et al.(2017) 鉴定了该患者的外显子 3 中的 c.337C-T 转换（c.337C-T, NM_005269.2）纯合性（c.337C-T, NM_005269.2）。 GLI1 基因导致 arg113 到 ter（R113X）的取代，预计会受到无义介导的衰变。未受影响的父母和未受影响的同胞为突变杂合子。该变体在 gnomAD 数据库的 246,242 个等位基因中的 1 个中被发现。
.0004 多指，PREAXIAL I（1族）
GLI1、LEU506GLN
在巴基斯坦的一个近亲家庭中，有两个表兄弟姐妹患有双侧轴前多指（PPD1；174400），Ullah et al.（2019）鉴定出GLI1基因中c.1517T-A转换的纯合性，导致高度保守残基处的leu506到gln（L506Q）取代。该突变在家族中与疾病完全分离，在70个无关的巴基斯坦对照中未发现，但在gnomAD数据库中以低频率杂合性存在（等位基因频率，0.0002109）。
