CDGSH 铁硫域蛋白 2；CISD2
MITONENET 相关 1; MINER1
锌指蛋白 ZCD2; ZCD2
内质网膜间小蛋白; ERIS
营养剥夺自噬因子 1；NAF1
HGNC 批准的基因符号：CISD2
细胞遗传学定位：4q24 基因组坐标（GRCh38）：4:102,868,992-102,892,807（来自 NCBI）
▼ 说明
CISD2 定位于内质网（ER）和线粒体膜。它与2个具有氧化还原活性的2Fe-2S簇形成同型二聚体，具有调节细胞Ca（2+）稳态和线粒体完整性的作用（Wang等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
Wiley等人（2007）通过使用CISD1（611932）作为查询进行数据库分析，识别出CISD2和CISD3（611933），他们分别将其称为MINER1和MINER2。推导的 135 个氨基酸的 CISD2 蛋白包含 C 端 CDGSH 结构域，其中包含 CISD1、CISD2 和 CISD3 共享的共有序列。免疫荧光研究将 CISD2 定位于内质网，染色以核周模式和细胞内花边网络模式分布。
寻找导致 Wolfram 综合征-2（WFS2；604928），它对应到染色体4q22-q25，Amr等人（2007）鉴定出CISD2，他们将其称为ZCD2。推导的蛋白质的计算分子量为 15.3 kD，包含预测的跨膜结构域和 C 端 CDGSH 结构域。该蛋白质高度保守，在所有研究的脊椎动物物种中具有 70% 的同一性和 82% 的相似性。对多种人体组织中的 RNA 进行 RT-PCR 检测发现，大多数组织中都有表达，包括大脑和胰腺。在软骨、骨骼肌或胎儿肝脏中未检测到表达。
▼ 基因结构
Amr等（2007）确定CISD2基因含有3个外显子。
▼ 测绘
Amr et al.（2007）在染色体4q22-q24上的WFS2关键区域内鉴定了CISD2基因，位于标记D4S591和D4S3240之间。
▼ 基因功能
Amr等人（2007）通过在哺乳动物细胞中表达FLAG标记的CISD2表明CISD2定位于内质网，与calnexin（114217）共定位。免疫共沉淀研究表明CISD2和wolframin（606201）不相互作用。
Wiley et al.（2007）注意到纯化的重组CISD2呈红色，并指出虽然CDGSH结构域最初被归类为锌指结构域，但它实际上含有铁。Wiley等人（2007）表明CISD1的CDGSH结构域含有氧化还原敏感的2Fe-2S簇，并表明CISD2的CDGSH结构域同样结合2Fe-2S并具有相似的生物物理性质。基于与 CISD1 的相似性，他们认为 CISD2 是具有 CDGSH 结构域的含铁蛋白家族的成员。
Wang et al.（2014）利用免疫共沉淀和蛋白质相互作用分析发现，小鼠Cisd2在HEK293细胞中与人GIMAP5（608086）相互作用。Cisd2 与 Gimap5 在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的线粒体相关内质网膜（MAM）处分离。在MEF中单独或同时敲低Cisd2或Gimap5揭示了这2种蛋白在线粒体Ca(2+)摄取中的附加作用。Wang等（2014）得出结论，CISD2与GIMAP5相互作用并有助于线粒体Ca（2+）缓冲。
▼ 分子遗传学
Wolfram 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，伴有严重的神经变性，患者出现青少年发病的胰岛素依赖型糖尿病和视神经萎缩；其他表现包括感音神经性耳聋、痴呆、精神疾病、肾道异常和膀胱无力。疾病的一种形式（WFS1; 222300）是由染色体4p16上的WFS1基因（606201）突变引起的。在寻找导致某种 Wolfram 综合征的突变，该突变对应到染色体 4q22-q24（WFS2；El-Shanti et al.（2000）的604928）、Amr et al.（2007）筛选了候选区域内的基因，并鉴定出CISD2基因中的错义突变（611507.0001）。尽管氨基酸是保守的并且突变是非同义的，但该疾病的发病机制被证明是异常剪接。该突变通过消除外显子 2 来破坏 RNA 剪接，并导致提前终止密码子的引入。由于在WFS1基因中发现了与低频非综合征性听力损失、进行性听力损失和孤立性视神经萎缩伴听力损失相关的显性突变，Amr等人（2007）对377名听力损失先证者进行了WFS2基因突变筛查。未发现 WFS2 突变。
Wolframin 是 WFS1 编码的蛋白质，定位于内质网并在钙稳态中发挥作用。Amr等人（2007）表明CISD2编码的蛋白质ERIS（内质网间膜小蛋白）也定位于内质网，但不与钨胺直接相互作用。与对照组相比，WFS2 患者的淋巴母细胞在用毒胡萝卜素刺激后，细胞内钙含量显着升高，但静息细胞内钙浓度没有观察到差异。
Mozzillo等人（2014）在一名17岁白人女孩中发现了CISD2基因（611507.0002）纯合性基因内缺失，该女孩的父母无关，是意大利人，患有WFS2。
Rondinelli等人（2015）在2位WFS1基因突变阴性的意大利Wolfram综合征姐妹中鉴定出CISD2（611507.0003）剪接突变的纯合性。
▼ 动物模型
Chen等人（2009）提供了Cisd2基因参与哺乳动物寿命控制的证据。在小鼠中，Cisd2 主要位于线粒体中并与线粒体外膜相关。与野生型小鼠相比，Cisd2缺失小鼠表现出早衰和寿命缩短。特征包括突出的眼睛、突出的耳朵、角膜混浊和退化、骨骼和头发变薄以及肌肉质量减少，这些都与过早衰老相一致。突变小鼠的组织表现出进行性线粒体破坏和功能障碍，并伴有自噬细胞死亡，这是神经和肌肉退化之前的现象。从突变小鼠中分离出的线粒体显示出呼吸缺陷。总之，该表型暗示着早衰，并具有沃尔夫勒姆综合征的某些特征。研究结果还表明，Wolfram 综合征 2 部分是一种线粒体介导的疾病。Chen et al.（2009）还指出，人类CISD2基因对应到染色体4q22-q24，靠近与人类长寿有关的区域（152430）。
Chang et al.（2012）发现Naf1 -/- 小鼠出生时表现正常，但到2至3个月后，它们出现体重低、皮毛皱起、颤抖、嗜睡和全身无力。3 个月大时，Naf1 -/- 骨骼肌显示出力量产生能力降低，并转变为慢肌表型。肌肉功能受损伴随着自噬增强，尤其是膈肌。还观察到线粒体增大，这可能代表了对增强自噬的适应性反应。培养中，原代Naf1 -/- 膈肌成肌细胞基础Ca（2+）含量升高。
Wang et al.（2014）发现，与野生型对照相比，12周龄的 Cisd2 -/- 小鼠的总体脂肪显着降低。脂肪细胞特异性 Cisd2 敲除（aCisd2 -/-）导致 12 周龄时全身脂肪同等减少。aCisd2 -/- 小鼠的附睾白色脂肪组织脂肪细胞较小，脂滴较少，脂肪形成基因表达减少，表明脂肪细胞成熟存在缺陷。aCisd2 -/- 脂肪细胞的线粒体结构异常，Ca（2+）含量减少，同时胞质Ca（2+）含量升高。抑制钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶（参见 114105）可恢复脂肪细胞分化过程中 Cisd2 -/- MEF 中的脂肪细胞数量和钙处理。Wang等人（2014）得出结论，CISD2在线粒体相关的ER膜上与GIMAP5相互作用，是线粒体钙稳态所必需的，并且参与脂肪生成过程中激活的钙信号级联反应。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 沃尔夫拉姆综合症2
CISD2、IVS1DS、GC、+6
3个约旦血统近亲家庭的受影响成员患有Wolfram综合征-2（WFS2；604928），最初由El-Shanti et al.（2000）报道，Amr et al.（2007）在CISD2基因外显子2的5-prime末端距内含子6个碱基处鉴定出纯合的c.109G-C颠换/外显子连接处（IVS1+6G-C）。尽管该突变预计会导致 glu37 替换为 gln（E37Q），但对患者细胞的 RT-PCR 分析表明，它导致外显子 2 的跳跃，导致移码和提前终止，从而消除了 75% 的蛋白质，包括跨膜和锌指结构域。该突变是通过连锁分析和候选基因测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 数据库或来自其他群体的 2,004 个对照染色体中没有发现。一名约旦对照者携带这种突变，尽管该人可能是患有这种疾病的一个家庭中未受影响的成员。单倍型分析表明存在创始人效应。
.0002 沃尔夫拉姆综合征 2
CISD2，2.05-KB DEL
一名 17 岁白人女孩，父母无血缘关系的意大利人，患有 Wolfram 综合征 2（WFS2; 604928），Mozzillo et al.（2014）鉴定出CISD2基因中的纯合基因内缺失。缺失的最大大小估计为 2,050 bp，从内含子 2 延伸到内含子 3，并导致外显子 2 的缺失。预计该缺失包括锌指结构域，从而产生无功能的蛋白质。该突变是通过对 CISD2 基因进行靶向分析发现的，与该家族中的疾病分离。未进行功能研究。
.0003 沃尔夫拉姆综合症2
CISD2、IVS1、GA、+1
2位患有Wolfram综合征的意大利姐妹（WFS2; 604928），Rondinelli et al.（2015）鉴定了 CISD2 基因内含子 1（c.103+1G-A, NM_001008388）的剪接突变纯合性，该突变随家系疾病分离，但在 89 个内部样本中未发现整个外显子组或 dbSNP134、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库。
Cattaneo 等人（2017）对 2 位患有 WFS2 的意大利姐妹及其父母的 RNA 进行了 RT-PCR（最初由 Rondinelli 等人（2015）研究），发现与父母或父母相比，患者体内扩增的 CISD2 mRNA 量减少。一个控件。使用设计用于扩增外显子 1 的引物组证实，父母的 CISD2 mRNA 减少了约 65%，而患者的信号未检测到，这表明患者转录物中外显子 1 被跳过。对患者的各种克隆进行直接测序，揭示出 3 种不同的转录物，这是由于成熟转录物中外显子 1 全部或部分缺失而产生的，导致移码，导致过早终止密码子容易受到无义介导的衰变的影响。蛋白质印迹分析未检测到患者中的 CISD2 蛋白，而与对照相比，杂合父母中观察到 CISD2 蛋白减少了约 50%。
