过氧化物酶体生物生成因子 12；PEX12
过氧化物酶12
HGNC 批准的基因符号：PEX12
细胞遗传学定位：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:35,574,795-35,578,571（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Chang等人（1997）通过筛选表达序列标签（EST）公共数据库中编码与酵母PEX12蛋白相似的蛋白质的cDNA，鉴定了酵母PEX12的人类直系同源物。人类基因编码预测的 359 个氨基酸的蛋白质，分子量约为 40 kD。尽管与酵母 PEX12 的序列相似性有限，但人类 PEX12 蛋白也是一种完整的过氧化物酶体膜蛋白。与酵母蛋白一样，人 peroxin-12 具有 2 个跨膜结构域和一个延伸到细胞质中的 C3HC4 锌结合基序。这个环指结构域对于 PEX12 的功能至关重要（Kalish et al., 1996）。
Okumoto和Fujiki（1997）孤立克隆了人类PEX12 cDNA。Okumoto等人（1998）确定PEX12蛋白将N端和C端区域暴露于胞质溶胶。
▼ 分子遗传学
Chang等（1997）发现PEX12表达恢复了互补组3（CG3）PBD患者成纤维细胞中过氧化物酶体蛋白的输入，并在2名不相关的CG3患者（例如601758.0001）中发现了PEX12的移码突变。
Okumoto and Fujiki（1997）在PEX12基因（601758.0004）中发现了一个纯合无义突变，导致PEX12缺陷。
▼ 基因型/表型相关性
Chang和Gould（1998）证明，所有来自过氧化物酶体生物发生障碍互补组3的患者都携带PEX12突变。PEX12基因型与相应PBD患者的临床和细胞表型之间的比较表明，在这组PBD中，基因型和表型之间存在相对直接的关系，因此PEX12功能的丧失会导致更严重的细胞和临床表型。
Gootjes et al.（2004）报道了5名PBD患者的PEX12基因突变。四名具有严重表型的患者的突变破坏了蛋白质并至少消除了最后一个锌结合域。一名表型较温和的患者具有能够产生具有锌结合结构域的蛋白质的等位基因（参见 601758.0009）。
Gootjes et al.（2004）报告了非典型PBD患者子集的生化特征和分子基础。这些患者的特征是过氧化物酶体血浆代谢物异常，但培养的皮肤成纤维细胞中的过氧化物酶体参数正常至非常轻微异常，包括成纤维细胞中的马赛克过氧化氢酶免疫荧光模式。由于后一个特征使得标准互补分析变得不可能，作者使用了一种新颖的互补技术，其中成纤维细胞在 40 摄氏度下培养，这加剧了过氧化物酶体生物发生的缺陷。利用这种方法，他们将8名患者分配到互补组3，随后鉴定出PEX12基因中的单个纯合突变（601758.0006）。
▼ 等位基因变异体（12个选例）：
.0001 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
PEX12、4-BP INS、733GCCT
来自患有互补组3（PBD3A）过氧化物酶体生物发生障碍的患者（PBD097）的成纤维细胞中 614859），Chang et al.（1997）鉴定了PEX12基因第733位核苷酸后的4-bp插入和第744位核苷酸后的单个T插入的复合杂合性（601758.0002）。4 bp 插入创建了一个新的 Cac8I 限制位点。
.0002 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
PEX12，1-BP INS，744T
讨论PEX12基因第744位核苷酸后的1-bp插入，该基因在患有互补组3过氧化物酶体生物发生障碍（PBD3A）的患者（PBD097）的成纤维细胞中以复合杂合状态发现；Chang 等人（1997），参见 614859），参见 601758.0001。该插入消除了 PEX12 基因中的 AccI 限制性位点。
.0003 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
PEX12、4-BP DEL、684TAGT
患有互补组3（PBD3A；PBD3A；614859），Chang et al.（1997）在PEX12基因中发现了一个4-bp移码突变。该患者中未发现其他 PEX12 等位基因。
.0004 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
PEX12、LYS231TER
患有互补组3（PBD3A；PBD3A；614859），Okumoto 和 Fujiki（1997）鉴定了 PEX12 基因中 A 到 T 颠换的纯合性，导致终止密码子被密码子 231 处的赖氨酸取代。将患者的 PEX12 转染为 PEX12 缺陷型细胞系没有恢复过氧化物酶体。
.0005 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
过氧化物酶体生物发生障碍 3B，包括
PEX12、ARG180TER
患有互补组3（PBD3A；PBD3A；614859），Okumoto et al.（1998）鉴定了PEX12基因中538C-T转变的纯合性，将180处的精氨酸改变为终止密码子（R180X）。该突变在摘要中被错误地识别为 arg180-to-thr。
Chang和Gould（1998）在2例Zellweger综合征患者（PBD006、PBD098）中发现复合杂合性R180X突变。
Gootjes et al.（2004）在复合杂合性中发现了该突变，并伴有错义突变（L317F；601758.0010）患有轻度互补组3过氧化物酶体生物发生障碍（PBD3B；601758.0010）的患者 266510）。该患者22岁时还活着。
.0006 过氧化物酶体生物发生障碍 3B
PEX12、SER320PHE
Gootjes et al.（2004）在8名具有非典型特征的PBD患者（PBD3B；266510）。与整个 PBD 谱系相比，PEX12-S320F 患者表现出相对温和的表型。与Preuss等人（2002）描述的轻度PEX1-G843D患者（602136.0001）相比，尽管他们的大脑和肝脏异常相似，但他们表现出较少的畸形特征和眼部异常。
.0007 过氧化物酶体生物发生障碍 3B
PEX12、2-BP DEL、26CA
一名患有轻度互补组 3 过氧化物酶体生物合成障碍（PBD3B；PBD3B；266510），Chang和Gould（1998）鉴定了PEX12基因中2个突变的复合杂合性：编码区早期的2-bp缺失（26delCA）和剪接位点突变（601758.0008）。患者细胞中存在的 PEX12 mRNA 仅源自具有 2-bp 缺失的等位基因。该 mRNA 的推导蛋白产物仅包含该蛋白的前 8 个氨基酸，但功能表达研究表明突变型 PEX12 蛋白保留了显着的残余活性，约为野生型蛋白的七分之一。进一步分析表明，2-bp 突变导致体外合成 29-kD PEX12 蛋白，这与下游内部 AUG 密码子的转录起始一致。作者指出，内部 AUG 密码子的突变起始可能会调节疾病表型，当编码区早期预测的“严重”突变导致出乎意料的温和表型时，应该考虑这一点。
.0008 过氧化物酶体生物发生障碍 3B
PEX12、IVS1DS、GT、+1
讨论在患有互补组3的轻度过氧化物酶体生物发生障碍（PBD3B）的患者（PBD099）复合杂合状态下发现的PEX12基因剪接位点突变；266510），作者：Chang 和 Gould（1998），参见 601758.0007。
.0009 过氧化物酶体生物发生障碍 3B
PEX12、ARG91SER
患者（PEX12-02）患有轻度互补组3（PBD3B；PBD3B；266510），Gootjes et al.（2004）在PEX12基因中发现了纯合的273A-T颠换，导致N末端出现arg91到ser（R91S）的取代。PEX12 mRNA水平相对正常。生化研究表明，患者细胞的磷酸二羟丙酮酰基转移酶（DHAPAT）活性水平正常。与移码或无义突变相比，错义突变预计会产生保留跨膜结构域和锌结合结构域的全长蛋白质。Gootjes et al.（2004）注意到较温和的表型和残留蛋白质活性之间的基因型/表型相关性。
.0010 过氧化物酶体生物发生障碍 3B
PEX12、LEU317PHE
患有轻度互补组 3 过氧化物酶体生物发生障碍（PBD3B；266510），Gootjes et al.（2004）鉴定了 PEX12 基因中 2 个突变的复合杂合性：949C-T 转换，导致蛋白质的锌结合结构域中 leu317-to-phe（L317F）取代，并且R180X（601758.0005）替代品。尽管对患者血浆的生化分析表明存在过氧化物酶体疾病，但对患者成纤维细胞的研究结果正常，表明该缺陷是器官特异性的。Christensen等人（1990）先前诊断该患者患有三羟基胆甾烷酰辅酶A氧化酶缺乏症，Gootjes等人（2004）将其作为一种独特的疾病实体排除在外。
.0011 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
PEX12、2-BP DEL、887TC
齐薇格综合征（PBD3A；PBD3A）患者（PBD098）Chang和Gould（1998）在1月龄时死亡（614859），鉴定出提前终止突变的复合杂合性（R180X；601758.0005）和外显子 3（c.887_888delTC）中的 2-bp 缺失，导致氨基酸残基 296 后发生移码，并在另外 11 个氨基酸后终止。患者成纤维细胞的过氧化物酶体基质蛋白输入完全缺乏。
Konkolova et al.（2015）在复合杂合性中检测到了c.887_888delTC突变，并有一个新的2-bp重复（c.767_768dupAT；601758.0012）一名来自斯洛伐克的齐薇格综合征患者。
.0012 过氧化物酶体生物发生障碍3A（ZELLWEGER）
PEX12、2-BP DUP、767AT
一名来自斯洛伐克的齐薇格综合征患者（PBD3A；Konkolova 等人（2015）在 PEX12 基因的外显子 3 中检测到一个新的 2-bp 重复（c.767_768dupAT），在 23 天时死亡（c.614859），具有 2-bp 缺失的复合杂合性（c.614859）。 887_888德尔TC；601758.0011）。重复导致 phe256 后发生移码，随后在额外的 22 个氨基酸后过早终止，截断了 C 端锌结合结构域。
