补充组件 1，r 子组件；C1R

补体成分 C1r

HGNC 批准的基因符号：C1R

细胞遗传学定位：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:7,080,219-7,092,445（来自 NCBI）

▼ 说明

补体系统是先天免疫的主要介质。补体经典途径级联中的第一个酶促事件是其第一个组分 C1 的激活。C1是一种多分子复合物，由2个松散相互作用的实体组成：识别子单元C1q（见120550）和催化子单元C1r（2）/C1s（2）。C1r（2）/C1s（2）是C1r和C1s（120580）这2种丝氨酸蛋白酶原的四聚体Ca（2+）依赖性复合物。C1r 通过将激活信号（C1q 固定在激活试剂，例如免疫复合物上）转化为酶活性来发挥作用（Journet 和 Tosi 总结，1986）。

▼ 克隆与表达

Leytus等人（1986）报道了编码C1r的cDNA的核苷酸序列。Journet 和 Tosi（1986）克隆并测序了 C1r 前体的全长 cDNA，其中包含一个 17 个氨基酸的前导肽，后面是一个成熟的 688 个氨基酸的蛋白质。

▼ 测绘

通过体细胞杂交中的 cDNA，Cohen-Haguenauer 等人（1986）将 C1R 和 C1S 基因分配给染色体 12。Leppert 等人（1987）发现在 theta = 0.038 处连锁的最大 lod 得分为 5.99。 C1S和PRP位点之一（见168710）；在 theta = 0.001 时，C1R 和另一个 PRP 位点之间的最大 lod 得分为 4.21。尽管 C1r 和 C1s 在结构和功能上相似，并且具有显着程度的序列同源性，表明其起源是基因复制，但人类 C1r 和 C1s 的 cDNA 探针即使在轻度严格条件下也不会交叉杂交，因此具有基因特异性。Nguyen 等人（1988）使用一组人类-啮齿动物细胞杂交体，孤立地将 C1r 和 C1s 基因分配给染色体 12。原位杂交证实了这些分配并将基因定位到 12p13。

在一项对 C1R 和 C1S 基因座均杂合的 5 个家族的研究中，Lyons 等人（1989）发现了与基因座连锁一致但不能证明的证据；最大 lod 分数 = 1.505，theta = 0.00。

通过将C1r和C1s探针与基因组DNA的限制性内切酶片段杂交，Tosi等人（1987）证明了基因之间紧密的物理连锁。这一发现与它们通过串联基因复制的进化一致，也与之前观察到的 C1r 和 C1s 的组合遗传缺陷一致（见 216950）。它们的坐标表达可能取决于紧密的联系。这 2 个基因位于不超过 50 kb 的 DNA 片段中。

通过对基因组 DNA 和分离的基因组 DNA 克隆进行 DNA 印迹和测序分析，Kusumoto 等人（1988）表明 C1r 和 C1s 基因紧密地以“尾对尾”排列，距离为约 9.5 kb。

▼ 分子遗传学

Kamboh 和 Ferrell（1986）利用 6M 尿素等电聚焦的高分辨率以及随后的免疫印迹证明了 C1R 的遗传多态性。Kamboh et al.（1988）通过等电聚焦和免疫印迹描述了一个新的等位基因。使用相同的方法，Kamboh 等人（1989）描述了 5 个新的等位基因。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

埃勒斯-当洛斯综合征，牙周型，1

15个无血缘关系家庭的受影响成员患有牙周型埃勒斯-当洛斯综合征（EDSPD1；130080），Kapferer-Seebacher et al.（2016）鉴定了C1R基因中错义或框内插入/缺失突变的杂合性（参见例如613785.0001-613785.0007）。突变在家族中随疾病而分离，ExAC、千人基因组计划、ClinVar或dbSNP（2016年3月）数据库中未发现任何突变。作者表示，这些突变似乎具有功能获得效应。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R、VAL32ASP

奥地利一个5代大家庭（家族1）患有牙周型Ehlers-Danlos综合征（EDSPD1；130080），Kapferer-Seebacher et al.（2016）鉴定了C1R基因中c.149_150TC-AT变化（c.149_150TC-AT, NM_001733.4）的杂合性，导致val50到asp的替换（val32-） to-asp（成熟蛋白中的V32D））位于CUB1胶原蛋白结合域内进化保守的残基处。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 ExAC、千人基因组计划、ClinVar 或 dbSNP（2016 年 3 月）数据库中未发现。V50D 过表达的 HEK293 细胞和上清液的蛋白质印迹表明，异常的 C1R 蛋白保留在细胞中，但可能会发生自激活，从而可能导致与脱靶底物相互作用。此外，与对照组相比，突变转染细胞显示粗面内质网池扩张的比例增加。Kapferer-Seebacher 等人（2016）指出，与之前报道的 EDSPD 家族不同，该家族中受影响的个体均未表现出胫骨前变色。

.0002 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R、CYS340PHE

某家系（11家系）先证者患有牙周型Ehlers-Danlos综合征（EDSPD1；130080）最初由Stewart等人（1977）报道，Kapferer-Seebacher等人（2016）鉴定了C1R基因中c.1073G-T颠换（c.1073G-T, NM_001733.4）的杂合性，导致 Sushi CCP1 结构域内的 cys358-to-phe 取代（成熟蛋白中的 cys340-to-phe（C340F））。ExAC、千人基因组计划、ClinVar或dbSNP（2016年3月）数据库中未发现该突变。

.0003 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R、CYS291TRP

2个无血缘关系家系（家系8和家系9）的先证者中患有牙周型Ehlers-Danlos综合征（EDSPD1；130080），其中 1 个先前由 Hartsfield 和 Kousseff（1990）报道，Kapferer-Seebacher 等（2016）鉴定了 C1R 中 c.927C-G 颠换（c.927C-G, NM_001733.4）的杂合性基因，导致 Sushi CCP1 结构域内 cys309-to-trp 取代（成熟蛋白中 cys291-to-trp（C291W））。该突变与家族中的疾病分离，该家族成员的 DNA 可以从家庭成员中获得，并且在 ExAC、1000 基因组计划、ClinVar 或 dbSNP（2016 年 3 月）数据库中未发现。C309W 过表达的 HEK293 细胞和上清液的蛋白质印迹表明，异常的 C1R 蛋白保留在细胞中，但可能会发生自激活，从而可能导致与脱靶底物相互作用。此外，与对照组相比，突变转染细胞显示粗面内质网池扩张的比例增加。

.0004 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R、ARG283PRO

瑞典某5代家庭（family 5）先证者患有牙周型Ehlers-Danlos综合征（EDSPD1；130080），之前由Rahman et al.（2003）研究，Kapferer-Seebacher et al.（2016）鉴定了C1R基因中c.902G-C颠换（c.902G-C, NM_001733.4）的杂合性，产生在 CUB2 结构域内的进化保守残基处进行 arg301-to-pro 取代（成熟蛋白中的 arg283-to-pr0（R301P））。ExAC、千人基因组计划、ClinVar或dbSNP（2016年3月）数据库中均未发现该突变。

.0005 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R、LEU282PRO

一名7岁女孩，其父亲和祖父（家庭4）患有牙周型埃勒斯-当洛斯综合征（EDSPD1；130080）并且之前由 Reinstein 等人（2013）研究，Kapferer-Seebacher 等人（2016）鉴定了 C1R 基因中 c.899T-C 转换（c.899 TC, NM_001733.4）的杂合性，从而产生CUB2 结构域内进化保守残基处的 leu300-to-pro 取代（成熟蛋白中的 leu282-to-pro（L300P））。该突变在 ExAC、千人基因组计划、ClinVar 或 dbSNP（2016 年 3 月）数据库中均未发现，在曾祖父中也未检测到，他的曾祖父表现出牙周 EDS 的牙齿特征，但没有皮肤或关节发现; Kapferer-Seebacher et al.（2016）得出的结论是，突变发生在祖父身上，或者是镶嵌在曾祖父身上。

.0006 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R，917_927del/insGGACA

一名42岁女性（7户），患有牙周型Ehlers-Danlos综合征（EDSPD1；130080），之前由 Cikla 等人（2014）报道，Kapferer-Seebacher 等人（2016）鉴定了 C1R 基因中框内删除/插入突变（c.917_927delinsGGACA, NM_001733.4）的杂合性，预测导致 Sushi CCP1 结构域内的 Ile306_Cys309del/insArgArg 变化（成熟蛋白中的 Ile288_Cys291del/insArgArg）。ExAC、千人基因组计划、ClinVar或dbSNP（2016年3月）数据库中均未发现该突变。先证者死于左侧大脑中动脉动脉瘤引起的脑出血。

.0007 EHLERS-DANLOS 综合征，牙周型，1

C1R、ASP272GLY

33岁女性（家庭2），患有牙周型Ehlers-Danlos综合征（EDSPD1；130080），之前由George et al.（2016）报道，Kapferer-Seebacher et al.（2016）鉴定了C1R基因中c.869A-G转变（c.869A-G, NM_001733.4）的杂合性，产生C1q结合位点内的asp290-gly取代（成熟蛋白中的asp272-gly（D272G））。ExAC、千人基因组计划、ClinVar或dbSNP（2016年3月）数据库中未发现该突变。患者面部表情凶狠，并因环杓纤维化而出现慢性声音嘶哑。