AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1；AKT1
V-AKT 鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物 1
癌基因AKT1
蛋白激酶 B-α
PKB-α
RAC 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
HGNC 批准的基因符号：AKT1
细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:104,769,349-104,795,748（来自 NCBI）
▼ 说明
磷酸肌醇 3-激酶，或 PI3K（参见 PIK3CA；171834），产生参与细胞生长、增殖、存活、分化和细胞骨架变化调节的特定肌醇脂质。PI3K 脂质产品的最佳特征靶标之一是蛋白激酶 AKT 或蛋白激酶 B（PKB）。在静止细胞中，PKB 以低活性构象存在于细胞质中。细胞受到刺激后，PKB 通过 PI3K 脂质产物募集至细胞膜并被 3-prime 磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDPK1；PDPK1;）磷酸化而被激活。605213）。有关激活 PKB 的机制以及该多功能激酶的下游作用的综述，请参见 Vanhaesebroeck 和 Alessi（2000）。有关 PKB 在葡萄糖转运中可能作用的综述，请参见 Hajduch 等人（2001）。
▼ 克隆与表达
AKT 癌基因是从直接转化的鼠逆转录病毒 AKT8 中分离出来的，AKT8 是从 AKR 胸腺瘤细胞系中分离出来的。Staal（1987）克隆了人类细胞同源物AKT1。他们发现，在测试的 5 例胃腺癌中，有 1 例的 AKT1 基因扩增了 20 倍。
蛋白质磷酸化是调节细胞功能的基本过程。蛋白激酶和磷酸酶的协调作用控制磷酸化水平，从而控制特定靶蛋白的活性。蛋白质磷酸化的主要作用之一是在信号转导中，其中细胞外信号通过一系列蛋白质磷酸化和去磷酸化事件被放大和遗传。两个最典型的信号转导途径涉及 cAMP 依赖性蛋白激酶（188830）和蛋白激酶 C（PKC）；176960）。每条途径都使用不同的第二信使分子来激活蛋白激酶，进而磷酸化特定的靶分子。激酶序列的广泛比较定义了一个共同的催化结构域，范围从 250 到 300 个氨基酸。该结构域包含激酶之间保守的关键氨基酸，被认为在催化中发挥重要作用。Jones 等人（1991）分离出了编码一种蛋白激酶的部分 cDNA，他们将其命名为 rac（与 A 和 C 激酶相关）。DNA 测序鉴定出一个 1,440 bp 的开放阅读码组，编码 480 个氨基酸的蛋白质。在使用从克隆的 cDNA 转录的 RNA 的体外转录系统中，他们证明了相应大小的蛋白质的合成。预测的蛋白质包含蛋白激酶催化结构域特征的共有序列，与蛋白激酶 C 和 cAMP 依赖性蛋白激酶分别显示 73% 和 68% 的相似性。
▼ 基因功能
AKT1 基因编码的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶在血清饥饿的原代成纤维细胞和永生化成纤维细胞中无催化活性。Franke等（1995）表明AKT1和相关的AKT2（164731）被血小板源性生长因子（PDGF）激活；190040）。该激活是快速且特异的，并且可通过 AKT1 的立即-白细胞 C 中断底物同源结构域的突变而消除。其他实验表明，该激活还依赖于PDGFRB（173410）酪氨酸740和751，它们在磷酸化后结合PIK3。
Dudek et al.（1997）证明AKT对于小脑神经元的存活很重要。因此，“孤儿”激酶成为细胞膜生死决定的关键调节因子（Hemmings，1997）。Dudek等人（1997）的工作描绘了胰岛素样生长因子-1（IGF1；IGF1；147440）促进小脑神经元的存活。IGF1激活PIK3引发2种蛋白激酶AKT和p70核糖体蛋白S6激酶（p70-RPS6K）的激活。药物抑制剂实验以及 AKT 野生型和显性抑制形式的表达表明，AKT 而不是 p70-RPS6K 介导 PIK3 依赖性存活。研究结果表明，在发育中的神经系统中，AKT 是生长因子诱导的神经元存活的关键介质。Franke等（1997）明确了PIK3脂质产物调节AKT的具体机制。
Ozes et al.（1999）表明，在PIK3激活后，AKT1参与TNF（191160）对NFKB1（164011）的激活。持续活跃的 AKT1 通过 IKBKA（600664）在苏氨酸 23 位点的磷酸化介导 NFKB1 活性，而激活的 NIK（604655）可以阻断这种磷酸化。相反，由 IKBKA 在丝氨酸 176 处磷酸化介导的 NFKB 的 NIK 激活被缺乏激酶活性的 AKT1 突变体（即激酶死亡 AKT）所阻断，表明 AKT1 和 NIK 都是 TNF 通过磷酸化 NFKB1 所必需的。 IKBKA。IKBKB（IKKB；603258）不被 NIK 或 AKT1 磷酸化，并且明显受到差异调节。
除非提供特定的生存信号，否则大多数增殖细胞都会经历细胞凋亡。PDGF促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。Romashkova和Makarov（1999）表明PDGF激活RAS/PIK3/AKT1/IKBKA/NFKB1通路。在此通路中，NFKB1 不诱导 c-myc 和细胞凋亡，而是诱导推定的抗细胞凋亡基因。为了响应 PDGF，AKT1 短暂地与 IKBK 结合并诱导 IKBK 激活。作者提出，在某些条件下，PIK3 可以激活 NFKB1，而不涉及 IKBA（164008）或 IKBB（604495）降解。
生存因子可以通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶AKT1以转录孤立的方式抑制细胞凋亡，然后AKT1磷酸化并灭活细胞凋亡机制的组成部分，包括BAD（603167）和半胱天冬酶-9（602234）。Brunet et al.（1999）证明AKT1还调节FKHRL1（FOXO3A；602681），转录因子叉头家族的成员。在存在生存因子的情况下，AKT1 磷酸化 FKHRL1，导致 FKHRL1 与 14-3-3 蛋白结合（参见 YWHAH，113508）并保留在细胞质中。生存因子的撤销会导致 FKHRL1 去磷酸化、核转位和靶基因激活。在细胞核内，FKHRL1 最有可能通过诱导对细胞死亡至关重要的基因表达来触发细胞凋亡，例如 TNFSF6 基因（134638）。
Powell等人（2002）使用体外pull-down实验表明，重组14-3-3-zeta（601288）与胚胎肾细胞裂解物中的重组和内源性PKB直接相互作用。他们在体外激酶测定中发现重组PKB磷酸化14-3-3-zeta，并且将活性PKB转染到胚胎肾细胞中导致14-3-3-zeta磷酸化。Powell等（2002）通过突变分析确定磷酸受体为serine-58。他们还表明磷酸化不会导致 14-3-3-zeta 二聚化。
Fulton et al.（1999）证明AKT直接磷酸化eNOS（NOS3；163729）并激活导致一氧化氮（NO）产生的酶，而在假定的 AKT 磷酸化位点处突变的 eNOS 对 AKT 的磷酸化和激活具有抵抗力。激活的 AKT 增加内皮细胞基础一氧化氮的释放，而激活缺陷的 AKT 则减弱 VEGF 刺激的 NO 产生（192240）。因此，Fulton 等人（1999）得出结论，eNOS 是 AKT 底物，将 AKT 的信号转导与气态第二信使一氧化氮的释放联系起来。Dimmeler 等人（1999）证明AKT 介导eNOS 的激活，导致一氧化氮的产生增加。PIK3 AKT 通路的抑制或 eNOS 蛋白 1177 丝氨酸 AKT 位点的突变会减弱丝氨酸磷酸化并阻止 eNOS 的激活。模仿 ser1177 的磷酸化直接增强酶活性并改变酶对钙的敏感性，使其在亚生理浓度的钙下活性最大。因此，AKT 对 eNOS 的磷酸化代表了一种新的不依赖钙离子的 eNOS 激活调节机制。
Lee等（2001）表明1-磷酸鞘氨醇（S1P）诱导的内皮细胞迁移需要AKT介导的G蛋白偶联受体（GPCR）EDG1的磷酸化（601974）。激活的 AKT 与 EDG1 结合并磷酸化第三个细胞内环的 thr236 残基。AKT 对 EDG1 的反式激活不是 Gi 依赖性信号传导所必需的，但对于 RAC 激活、皮质肌动蛋白组装和趋化性是必不可少的。事实上，thr236-to-ala EDG1 突变体隔离了 AKT，并作为显性失活 GPCR 抑制 S1P 诱导的 RAC 激活、趋化性和血管生成。AKT 对 GPCR 的反式激活可能构成特异性开关，将快速 G 蛋白依赖性信号整合到细胞迁移等长期细胞现象中。
Furnari等人（1998）证明PTEN（601728）可以使PIK3的主要产物PIP3去磷酸化。反过来，PIP3 是 AKT 易位至细胞膜所必需的，在细胞膜中 AKT 被上游激酶磷酸化并激活。
Dahia 等人（1999）发现，在大多数原发性急性白血病和非霍奇金淋巴瘤样本以及这些恶性肿瘤的细胞系中，PTEN 和磷酸化 AKT 水平呈负相关。
Weng等人（2001）证明，在低水平生长因子中培养的MCF-7乳腺癌细胞中，PTEN介导的细胞死亡增加。半胱天冬酶9特异性抑制剂ZVAD可阻断PTEN诱导的细胞死亡，而不改变PTEN对细胞周期分布的影响。与 PTEN 过表达相比，含有显性失活 lys179-to-met 突变的 AKT 过表达可诱导更多细胞死亡，但对细胞周期的影响较小。作者认为，PTEN 过表达诱导的凋亡 MCF-7 细胞并非源自 G1 期停滞细胞。他们进一步假设 PTEN 对细胞死亡的影响是通过 PIK3/AKT 途径介导的，而 PTEN 介导的细胞周期停滞取决于 PIK3/AKT 依赖性和非依赖性途径。
通过突变和免疫沉淀分析，Maira等人（2001）确定CTMP（606388）与PKB的C端调控域形成复合物，但不与全长PKB形成复合物。功能和Western blot分析表明，CTMP抑制PKB的磷酸化，进而抑制糖原合成酶激酶-3-β（GSK3B；GSK3B；605004），PKB介导的磷酸化事件。CTMP 的反义抑制增加了 PKB 激活其下游效应器的能力。Maira等（2001）提出CTMP通过直接结合PKB并阻止其磷酸化来负向调节PKB，而PTEN（601728）通过减少细胞膜上磷脂酰肌醇三磷酸的量来间接抑制PKB。
Inoki等人（2002）证明Akt1磷酸化Tsc2（191092），从而破坏Tsc2和Tsc1（605284）之间的相互作用。Potter et al.（2002）描述了果蝇中 Akt 和 Tsc2 之间的类似关系。Inoki et al.（2002）表明Tsc1-Tsc2复合物抑制哺乳动物雷帕霉素靶点（MTOR；601231），导致p70核糖体S6激酶-1（608938）的抑制和真核转录起始因子4E结合蛋白-1（EIF4EBP1; 602223）。
Shin等人（2002）证明了AKT介导的CDK抑制剂p27（KIP1）调节的新机制（600778）。阻断肿瘤细胞中的 HER2/NEU（164870）可抑制 AKT 激酶活性并上调 p27（KIP1）的核水平。重组 AKT 和从体外磷酸化野生型 p27 的肿瘤细胞中沉淀的 AKT。P27 在其核定位基序中包含 AKT 共有序列 RXRXXT（157）D。活性（肉豆蔻酰化）AKT 在体内磷酸化野生型 p27，但无法磷酸化 T157A-p27 突变体。野生型 p27 定位于细胞质和细胞核，而突变型 p27 只定位于细胞核，并且对 AKT 的核排斥具有抵抗力。原发性人类乳腺癌中磷酸化 AKT 的表达与肿瘤细胞质中 p27 的表达具有统计相关性。Shin et al.（2002）得出结论，AKT可能通过p27的磷酸化和胞质保留来促进肿瘤细胞增殖，从而解除p27诱导的CDK2（116953）抑制。
Liang等人（2002）证明AKT1磷酸化p27，损害p27的核输入，并对抗细胞因子介导的G1期停滞。在用组成型活性 AKT 转染的细胞中，野生型 p27 错误定位到细胞质，但突变型 p27 位于细胞核。在 AKT 激活的细胞中，野生型 p27 未能引起 G1 期停滞，而突变型 p27 的抗增殖作用并未受损。细胞质 p27 在 41%（128 例中的 52 例）原发性人类乳腺癌中与 AKT 激活相关，并且与患者不良预后相关。Liu et al.（2002）得出结论，他们的数据显示了一种新的机制，即 AKT 损害与人类乳腺癌侵袭性表型相关的 p27 功能。
Viglietto et al.（2002）孤立证明AKT通过阻止p27（KIP1）介导的生长停滞来调节乳腺癌细胞的细胞增殖。他们还表明，157 位的苏氨酸是 AKT 磷酸化位点，会导致 p27（KIP1）保留在细胞质中，从而阻止 p27（KIP1）诱导的 G1 期停滞。
Humbert et al.（2002）发现IGF1和AKT抑制突变亨廷顿蛋白（613004）诱导的细胞死亡和polyQ亨廷顿蛋白核内包涵体的形成。AKT 用 23 个谷氨酰胺磷酸化亨廷顿蛋白的 Ser421，这种磷酸化降低了大鼠纹状体神经元原代培养物中突变亨廷顿蛋白诱导的毒性。对亨廷顿病患者的小脑、皮质和纹状体进行蛋白质印迹分析，检测到 60 kD 全长 AKT 蛋白和半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）-生成49-kD AKT产物。相比之下，正常对照大脑区域几乎不表达 49-kD AKT。Humbert et al.（2002）得出结论，亨廷顿蛋白通过IGF1/AKT途径磷酸化具有神经保护作用，他们假设IGF1/AKT途径可能在亨廷顿病中发挥作用。
Vasko 等人（2004）通过免疫组织化学检测激活的 Akt（pAkt）、Akt1、-2、-3 和 p27 的表达，研究了 46 个癌症、20 个滤泡性腺瘤和邻近正常组织，证明了 Akt 参与了甲状腺癌的进展。在 38 种癌症（10 种滤泡性癌中的 10 种、26 种乳头状癌中的 26 种、10 种滤泡性乳头状癌中的 2 种）中发现了 Akt 激活，而仅在 66 个正常组织切片中的 4 个和 10 个良性滤泡性腺瘤中的 2 个中发现了 Akt 激活。与 Akt1 相关的免疫活性 pAkt 最常在包膜浸润区域表达，在乳头状癌中定位于细胞质，在滤泡性癌中定位于细胞核，在浸润性乳头状癌中定位于两个区室。核 pAkt 和 Akt1 与 p27 的细胞质表达、细胞侵袭和迁移相关。
Mangi et al.（2003）利用离体逆转录病毒转导技术对大鼠间充质干细胞进行基因工程改造，使其过表达Akt1。将过表达 Akt 的 5 x 10（6） 个细胞移植到缺血大鼠心肌中，通过减少心肌内炎症、胶原沉积和心肌细胞肥大来抑制心脏重塑过程，再生 80% 至 90% 丢失的心肌体积，并使收缩压和收缩压完全正常化。心脏舒张功能。这些观察到的效果是剂量（细胞数量）依赖性的。与同等数量的报告基因 lacZ 转导的细胞相比，用 Akt1 转导的间充质干细胞恢复的心肌体积大 4 倍。Mangi等人（2003）得出结论，经Akt1基因增强的间充质干细胞可以修复梗塞心肌，防止心肌重构，并使心脏功能接近正常化。
Wendel 等人（2004）使用小鼠淋巴瘤模型证明，Akt 通过破坏细胞凋亡来促进肿瘤发生和耐药性，并且使用 mTOR 抑制剂雷帕霉素破坏 Akt 信号传导可以逆转表达 Akt 的淋巴瘤的化疗耐药性，但不能逆转表达 Akt 的淋巴瘤的化疗耐药性。缺陷。eIF4E（133440）是一种作用于Akt和mTOR下游的调节因子，它概括了Akt在肿瘤发生和耐药性中的作用，但无法赋予对雷帕霉素和化疗的敏感性。Wendel等人（2004）得出的结论是，他们的结果确立了通过mTOR和eIF4E的Akt信号传导作为体内肿瘤发生和耐药性的重要机制，并揭示了靶向凋亡程序如何能够以基因型依赖性方式恢复药物敏感性。
Hu et al.（2004）研究了原发性肿瘤中磷酸化AKT或AKT-p与FOXO3A（602681）之间的病理关系。FOXO3A 被排除在一些缺乏 AKT-p 的肿瘤的细胞核之外，这表明调节 FOXO3A 定位的不依赖于 AKT 的机制。Hu et al.（2004）通过证明IKK（见IKKB, 603258）与FOXO3A物理相互作用、磷酸化和抑制FOXO3A（不依赖于AKT）并通过泛素（见191339）依赖的蛋白酶引起FOXO3A的蛋白水解，为这种机制提供了证据。体途径。细胞质 FOXO3A 与许多肿瘤中 IKKB 或 AKT-p 的表达相关，并且与乳腺癌的较差生存率相关。IKKB 的组成型表达促进了细胞增殖和肿瘤发生，而 FOXO3A 可以抑制这种作用。这些结果表明IKK对FOXO因子的负调节是促进细胞生长和肿瘤发生的关键机制。
Song et al.（2004）表明OX40（600315）的参与维持了PKB和PKB信号通路中间体的激活，包括PI3K、GSK3和FKHR（FOXO1A；136533）。缺乏 Ox40 的小鼠的 T 细胞无法随着时间的推移维持 PKB 活性，这种活性的丧失与细胞死亡同时发生。活性 PKB 在响应的 Ox40 -/- 细胞中的表达逆转了生存缺陷。Song et al.（2004）得出结论，长期生存所需的信号持续时间比增殖所需的持续时间长得多。
Cha et al.（2005）表明，AKT 在丝氨酸 21 处磷酸化 EZH2（601573），并通过阻止 EZH2 与组蛋白 H3 结合来抑制其甲基转移酶活性（参见 602810），从而导致赖氨酸 27 三甲基化减少和沉默的去抑制基因。Cha et al.（2005）得出结论，他们的结果暗示AKT通过EZH2的磷酸化来调节甲基化活性，这可能有助于肿瘤发生。
Akt/PKB 激活需要丝氨酸 473 的磷酸化。Sarbassov et al.（2005）表明，在果蝇和人类细胞中，TOR 及其相关蛋白 rictor（609022）对于丝氨酸 473 磷酸化是必需的，并且 rictor 或 mTOR 表达的减少会抑制 AKT/PKB 效应子。rictor-mTOR 复合物在体外直接磷酸化 Akt/PKB 的丝氨酸 473，并促进 PDK1 磷酸化苏氨酸 308。
Trotman et al.（2006）证明PML（102578）肿瘤抑制因子通过灭活细胞核内磷酸化的AKT来预防癌症。他们在小鼠模型中发现，Pml 缺失显着加速了 Pten（601728）杂合突变体的肿瘤发生、发生和进展，并导致雌性不育，其特征重现了 Foxo3a 敲除小鼠的表型。Trotman 等人（2006）表明，PML 缺陷本身会导致前列腺（一种对磷酸化 AKT 水平极其敏感的组织）发生肿瘤，并证明 PML 特异性招募 AKT 磷酸酶 PP2a（参见 603113）以及磷酸化 AKT进入 PML 核体。值得注意的是，Trotman et al.（2006）发现PML缺失细胞对AKT的PP2a磷酸酶活性受损，从而积累核磷酸化AKT。结果，PML剂量的逐渐减少导致FOXO3A介导的促凋亡BIM（603827）和细胞周期抑制剂p27（KIP1）（600778）的转录失活。Trotman 等人（2006）得出结论，他们的结果表明 PML 精心策划了一个核肿瘤抑制网络，使核磷酸化 AKT 失活，从而强调了 AKT 区室化在人类癌症发病机制和治疗中的重要性。
TORC2蛋白复合物由RICTOR和MTOR（FRAP1；601231），是 AKT 的推定激酶。Jacinto et al.（2006）鉴定出SIN1（MAPKAP1；610558）作为人类细胞中TORC2复合物的重要子单元。Sin1 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中 Akt Ser473 磷酸化缺失，而 thr308 磷酸化不受影响。ser473 磷酸化缺陷仅影响体内 Akt 靶标的子集，包括 Foxo1 和 Foxo3a。Sin1 -/- MEF 对应激诱导的细胞凋亡更敏感，表明 AKT Ser473 磷酸化在细胞存活中发挥重要作用。
Kuijl等人（2007）开发了激酶抑制剂，可以防止无关病原体（例如鼠伤寒沙门氏菌和结核分枝杆菌）在细胞内生长。使用自动显微镜对人类激酶组进行 RNA 干扰筛选，揭示了几种能够抑制鼠伤寒沙门氏菌细胞内生长的宿主激酶。鉴定出的激酶聚集在 AKT1 周围的 1 个网络中。AKT1 抑制剂可阻止多种细菌（包括 MDR-M）的细胞内生长。结核。AKT1 被鼠伤寒沙门氏菌效应子 SopB 激活，通过 PAK4（605451）控制肌动蛋白动力学，并通过 AS160（612465）-RAB14 途径控制吞噬体-溶酶体融合，从而促进细胞内存活。AKT1 抑制剂可以抵消细菌对宿主信号传导过程的操纵，从而控制细菌的细胞内生长。Kuijl等人（2007）通过使用交互化学遗传学方法，鉴定了具有抗生素特性的激酶抑制剂及其宿主靶标，并确定了由细胞内细菌激活以生存的宿主信号网络。
Yang等（2009）发现蛋白激酶Akt经历赖氨酸63链泛素化，这对于Akt膜定位和磷酸化非常重要。TRAF6（602355）被发现是 Akt 的直接 E3 连接酶，对于 Akt 泛素化、膜募集和生长因子刺激后的磷酸化至关重要。人类癌症相关的 Akt 突变体（164730.0001）表现出 Akt 泛素化的增加，进而有助于 Akt 膜定位和磷酸化的增强。因此，Yang et al.（2009）得出结论，Akt 泛素化是致癌 Akt 激活的重要步骤。
Virtanen et al.（2009）发现Plekhm3（619186）在C2C12小鼠成肌细胞中与内源性PKB结合，并且在转染的HeLa细胞中的免疫沉淀实验证实了这种相互作用。PKB 磷酸化不依赖于分化状态或 Plekhm3 表达。C2C12 细胞中的超速离心实验表明，Plekhm3 和 PKB 在分化前的细胞质中被发现，但在分化后的细胞质和细胞膜部分中均被发现，并且 PKB 的引入诱导 Plekhm3 移动到细胞膜上。C2C12 细胞中 Plekhm3 的敲低导致膜部分中 PKB 的丢失。Plekhm3 的敲低还减少了肌管形成并延迟了分化成肌细胞中的 S-actin（参见 102610）表达。作者提出 Plekhm3 可能充当 PKB 的支架蛋白。
Wang等（2012）表明beclin-1（604378）是一种重要的自噬和肿瘤抑制蛋白，是蛋白激酶AKT的靶标。对 Akt 介导的磷酸化具有抗性的 beclin-1 突变体的表达会增加自噬，减少锚定非依赖性生长，并抑制 Akt 驱动的肿瘤发生。Akt 介导的 beclin-1 磷酸化增强了其与 14-3-3（见 605066）和波形蛋白（193060）中间丝蛋白的相互作用，波形蛋白耗竭增加了自噬并抑制了 Akt 驱动的转化。因此，Wang et al.（2012）得出结论，Akt 介导的 beclin-1 磷酸化在自噬抑制、肿瘤发生和自噬抑制 beclin-1/14-3-3/vimentin 中间丝复合物的形成中发挥作用，并且表明他们的发现对于理解 Akt 信号传导和中间丝蛋白在自噬和癌症中的作用具有广泛的意义。
Liu et al.（2014）报道AKT活性在整个细胞周期中波动，反映了细胞周期蛋白A2（CCNA2；123835）表达。机制上，Akt 羧基末端的 S477 和 T479 被细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2；116953）/CCNA2 或 mTORC2（参见 601231）在不同的生理条件下，通过促进或功能性补偿 S473 磷酸化来促进 Akt 激活。此外，小鼠嗅球中两个 Ccna2 等位基因的缺失导致 S477/T479 磷酸化减少和细胞凋亡增加。值得注意的是，Ccna2 缺失诱导的小鼠胚胎干细胞细胞凋亡被 S477D/T479E-Akt1 部分挽救，这支持了 Ccna2 在控制 Akt 激活中的生理作用。Liu et al.（2014）得出的结论是，总的来说，他们的研究结果表明 AKT S477/T479 磷酸化是 AKT 激活机制的一个重要层，可调节其生理功能，从而在异常细胞周期进程之间提供机制联系以及癌症中的 AKT 过度激活。
Kshirsagar et al.（2014）报道狼疮性肾炎患儿的CD4（186940）阳性/CD45A（见151460）阴性/FOXP3（300292）阴性和FOXP3低效应T细胞中STAT3（102582）活性增强（液化天然气；参见 152700）与这些 T 细胞群中产生 IL17（603149）的细胞频率增加相关。雷帕霉素治疗降低了狼疮患者的 STAT3 激活和 Th17 细胞频率。LN 儿童的 Th17 细胞表现出高 AKT 活性和增强的迁移能力。抑制 LN 患者细胞中的 AKT 会导致 Th17 细胞迁移减少。Kshirsagar等（2014）得出结论，AKT信号通路在LN患儿的Th17细胞迁移活动中发挥重要作用。他们认为抑制 AKT 可能会抑制 LN 的慢性炎症。
Sun et al.（2016）发现小鼠脂肪细胞和大鼠骨骼肌细胞中Elmo2（606421）的过表达增强了胰岛素依赖性Glut4（SLC2A4；138190）膜易位。相反，Elmo2 的敲除抑制了 Glut4 易位。在大鼠骨骼肌细胞中，Elmo2 是胰岛素诱导的 Rac1（602048） GTP 负载和 Akt 膜关联所必需的，但不是 Akt 激活所必需的。Sun等人（2016）得出结论，ELMO2通过调节RAC1活性和AKT膜区室化来调节胰岛素依赖性GLUT4膜易位。
Guo et al.（2016）探讨了缺氧与 Akt 活性之间可能存在的联系。他们发现AKT被氧依赖性羟化酶EGLN1（606425）进行脯氨酰羟基化。von Hippel-Lindau蛋白（VHL；608537）直接与羟基化的 AKT 结合并抑制 AKT 活性。在缺乏氧气或功能性 VHL 的细胞中，AKT 被激活以促进细胞存活和肿瘤发生。Guo et al.（2016）还发现了与癌症相关的 AKT 突变，这些突变会损害 AKT 羟基化和随后被 VHL 识别，从而导致 AKT 过度激活。Guo et al.（2016）的结论是，缺氧等微环境变化可以通过改变AKT激活来影响肿瘤行为，而AKT激活在肿瘤生长和治疗耐药中发挥着关键作用。
Xu et al.（2020）表明人肝细胞癌细胞中激活的AKT使胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶-1（PCK1; 614168），糖异生过程中的限速酶，ser90。磷酸化的PCK1转移至内质网，利用GTP作为磷酸供体，磷酸化INSIG1（602055）的ser207位点和INSIG2（608660）的ser151位点。这种磷酸化减少了甾醇与INSIG1和INSIG2的结合，并破坏了INSIG蛋白与SCAP（601510）之间的相互作用，导致SCAP-SREBP复合物易位至高尔基体，激活SREBP蛋白（SREBP1、184756或SREBP2） , 600481）以及下游脂肪生成相关基因的转录、肿瘤细胞增殖和小鼠肿瘤发生。此外，PCK1在ser90位点、INSIG1在ser207位点和INSIG2在ser151位点的磷酸化不仅与肝细胞癌患者样本中SREBP1的核积聚呈正相关，而且与肝细胞癌预后不良相关。
▼ 生化特征
晶体结构
PKB 的蛋白质活性通过 2 个调节位点的磷酸化来刺激，即激活片段的 thr309 和疏水基序的 ser474（许多 AGC 激酶的保守特征）。Yang等人（2002）通过分析PKB激酶结构域的非磷酸化和thr309磷酸化状态的晶体结构，为ser474磷酸化的调节提供了分子解释。ser474 磷酸化引起的激活是通过 α-C 螺旋从无序到有序的转变发生的，同时伴随着激活片段的重组和激酶双叶结构的重新配置。这些构象变化是由疏水基序与 N 端叶上通道的磷酸化促进的相互作用介导的，该相互作用是由有序 α-C 螺旋诱导的，并且被对应于 PKB 疏水基序的肽和有效的疏水基序所模拟。 PRK2（602549）的。
▼ 测绘
Staal等人（1988）通过分析人-仓鼠体细胞杂交体以及用放射性AKT1探针对正常人中期染色体扩散进行原位杂交，将AKT1基因定位到染色体14q32.3。AKT1 基因靠近免疫球蛋白重链基因座。Bellacosa等人（1993）通过荧光原位杂交将akt定位到小鼠染色体12；此外，他们还表明该基因位于大鼠染色体 6 上，并且两者都非常接近 Igh 基因座。
▼ 分子遗传学
与精神分裂症的关联
AKT-GSK3B 信号传导是锂的靶标，因此与情绪障碍的发病机制有关。Emamian et al.（2004）提供的证据表明该信号通路在精神分裂症（SCZD; 181500）。具体来说，他们提出了一致的证据，证明精神分裂症患者的外周淋巴细胞和大脑中 ATK1 蛋白水平和 GSK3B 丝氨酸 9 磷酸化水平降低；精神分裂症与 AKT1 单倍型之间存在显着关联，而 AKT1 单倍型与较低的 AKT1 蛋白水平相关；AKT1 缺陷导致对安非他明的感觉运动门控破坏作用更加敏感。研究结果支持了 AKT1-GSK3B 信号传导的改变有助于精神分裂症发病机制的观点，并将 AKT1 确定为潜在的精神分裂症易感基因。与这一提议一致，Emamian 等人（2004）也表明，氟哌啶醇可诱导治疗小鼠大脑中 AKT1 的调节性磷酸化逐步增加，这可以补偿精神分裂症中该信号通路受损的功能。
Schwab 等人（2005）使用 Emamian 等人（2004）描述的 5 个单核苷酸多态性和 2 个额外的 SNP，研究了 79 个精神分裂症家族样本中 AKT1 基因变异之间的关联。他们获得了先前研究报告中位于同一区域的单标记（p = 0.002）和多位点单倍型（p = 0.0013）的统计显着性。
乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌
Carpten 等人（2007）报道了人类乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中体细胞突变的鉴定，该突变导致 AKT1 脂质结合袋中第 17 位氨基酸（参见 164730.0001）被谷氨酸替换为赖氨酸。 。Lys17 改变口袋的静电相互作用并与磷酸肌醇配体形成新的氢键。这种突变通过病理性定位到质膜来激活 AKT1，刺激下游信号传导，转化细胞，并诱发小鼠白血病。Carpten et al.（2007）得出结论，该机制表明 AKT1 在人类癌症中具有直接作用，并增加了已知的通过磷脂酰肌醇-3-OH 激酶/AKT 途径促进肿瘤发生的基因改变。此外，Carpten et al.（2007）提出，E17K 取代降低了对变构激酶抑制剂的敏感性，因此该突变可能对 AKT 药物开发具有重要的临床实用性。
变形杆菌综合症
Lindhurst等人（2011）利用外显子组测序和定制的限制性酶测定，证明激活AKT1 E17K突变（164730.0001）存在于29名变形杆菌综合征患者（176920）中的26名（90%）的一个或多个样本中。 ） 谁接受了测试；阳性样本中突变DNA的比例从1%到大约50%不等。作者指出，突变等位基因的比例与总体临床严重程度或表型的具体表现之间没有关联；此外，他们的数据并没有表明这些患者在发育过程中的特定阶段出现突变。Lindhurst等人（2011）指出，他们的发现支持了Happle（1987）早些时候提出的嵌合假说，该假说认为，皮肤受累分布不规则的偶发性疾病，例如变形杆菌综合征，可能是由于一种常染色体显性致死基因，仅在嵌合状态下才与生存相容。
考登综合症 6
Orloff et al.（2013）发现，在 91 名已知致病基因突变呈阴性的 Cowden 综合征患者中，有 2 人携带 AKT1 基因突变。在 96 个群体对照、单核苷酸多态性数据库（dbSNP）或千人基因组计划的可用数据集中均未检测到这些突变。功能分析表明，这些突变导致 AKT1 thr308 磷酸化（P-AKT1-Thr308）上调。
▼ 动物模型
Holland等人（2000）以组织特异性方式将编码激活形式的Ras（190070）和Akt的基因转移到小鼠的星形胶质细胞和神经祖细胞中。Holland et al.（2000）发现，虽然单独激活的Ras和Akt都不足以诱发多形性胶质母细胞瘤（GBM；137800）的形成，激活的Ras和Akt的结合诱导了具有人类GBM组织学特征的高级神经胶质瘤。这些肿瘤似乎是在基因转移到神经祖细胞后出现的，但不是在转移到分化的星形胶质细胞后出现的。在许多人类 GBM 中发现 RAS 活性增加，Holland 等人（2000）证明，大多数这些肿瘤中 Akt 活性增加，这意味着这 2 种途径的联合激活准确地模拟了这种疾病的生物学。
Chen等人（2001）通过靶向破坏Akt1基因，创建了Akt1无效小鼠模型。纯合子小鼠可以存活，但比野生型同窝小鼠小，并且它们没有表现出糖尿病表型。当暴露于基因毒性压力时，它们的寿命会缩短。Chen等人（2001）发现Akt1缺失小鼠的睾丸和胸腺自发凋亡增加。他们观察到 Akt1 缺失的雄性小鼠的精子发生减弱，并且胸腺细胞对 γ 辐射和地塞米松诱导的细胞凋亡更加敏感。Akt1缺失小鼠胚胎成纤维细胞也更容易受到TNF、抗Fas（134637）、紫外线照射和血清撤药诱导的细胞凋亡。
为了确定 AKT 对体内心脏功能的影响，Condorelli 等人（2002）建立了心脏特异性 Akt 过表达的小鼠模型。使用E40K（与大鼠α-肌球蛋白重链启动子（160710）连接的Akt组成型活性突变体）产生转基因小鼠。通过超声心动图、心导管插入术以及组织学和生化技术研究了心脏选择性 Akt 过表达的影响。Akt 过度表达导致分子和组织学水平上的心脏肥大，心肌细胞大小显着增加，左心室同心肥大。侵入性血流动力学研究表明，与野生型对照小鼠相比，Akt 转基因小鼠的心肌收缩力也显着增强。舒张功能在休息时不受影响，但在分级多巴酚丁胺输注期间受损。其他研究表明，Akt 通过激活 GSK3B/GATA4（600576）途径诱导体内肥大。这些结果表明，Akt 在体内调节心肌细胞大小，并且 Akt 在体内调节心肌收缩力，而不直接影响 β-肾上腺素能受体（参见 109630）信号传导能力。
Kim等人（2003）发现，除了肥厚之外，心脏特异性过度表达活性Akt的转基因小鼠还表现出左心室功能增强。离体心室肌细胞收缩力增强，这与Ca(2+)瞬变和Ca(2+)通道电流增加有关。松弛率也提高了。Kim等人（2003）确定转基因动物中Serca2a蛋白水平增加了6.6倍，抑制剂研究表明Serca2a过度表达介导了左心室功能的增强。
Peng等（2003）开发了Akt1/Akt2双敲除（DKO）小鼠。DKO小鼠表现出严重的生长缺陷并在出生后不久死亡。这些小鼠由于增殖缺陷而表现出皮肤发育受损，由于个体肌细胞大小显着减小而导致骨骼肌萎缩，并且骨骼发育受损。该缺陷与Igf1受体（IGF1R；IGF1R；147370）-缺陷小鼠，表明 Akt 可能在小鼠发育过程中作为 Igf1r 的重要下游效应器。DKO 小鼠还通过减少 Pparg（601487）的诱导而表现出脂肪生成受阻。
Iaccarino等人（2004）利用腺病毒载体选择性地将人AKT1基因转移至正常血压和自发性高血压大鼠（SHR）的颈总动脉内皮细胞。在体外，与血压正常的大鼠相比，SHR 对照颈动脉中的内皮血管舒张反应对乙酰胆碱、异丙肾上腺素和胰岛素的反应减弱，而人 AKT1 过表达可以纠正这些反应。与血压正常的大鼠颈动脉相比，通过多普勒超声评估的体内血流量在 SHR 中减少，并在 AKT1 基因转移后恢复正常。在原代培养的内皮细胞中，SHR 中 AKT1 存在错误定位。Iaccarino et al.（2004）得出结论，AKT1在高血压的内皮功能障碍中发挥作用，并提出膜定位受损可能是其致病机制。
Ackah et al.（2005）发现，Akt1 的缺失（而不是 Akt2）会导致小鼠缺血缺陷和 Vegf 诱导的血管生成以及严重的外周血管疾病。Akt1 敲除小鼠在缺血时的内皮祖细胞（EPC）动员也减少。将野生型小鼠的 EPC（而非 Akt1 -/- 小鼠的 EPC）引入野生型小鼠体内可改善缺血后的肢体血流。Akt1 的缺失会减少多种 Akt 底物的基础磷酸化、成纤维细胞和内皮细胞的迁移以及一氧化氮的释放。Ackah等（2005）得出结论，AKT1在出生后血管生成过程中的血流控制、细胞迁移和一氧化氮合成中发挥重要作用。
Liu et al.（2005）提出的证据表明G蛋白偶联受体激酶2（GRK2；109635）在胆管结扎诱导的肝窦内皮损伤和门静脉高压大鼠模型中的肝血管动力学。从受影响动物中分离出的正弦内皮细胞的 GRK2 水平升高，磷酸化 AKT 和 eNOS 水平降低，血管舒张剂 NO 水平降低。进一步分析表明，GRK2的C端结合并抑制AKT的磷酸化和激活。在受损的肝窦内皮细胞中使用 siRNA 对 GRK2 进行基因沉默，可恢复 AKT 活性并导致 NO 产生增加。Liu等人（2005）还发现，与野生型小鼠相比，杂合Grk2小鼠的磷酸化Akt水平升高，并且响应损伤的门静脉高压降低。Liu等（2005）提出了一种机制，内皮细胞损伤后GRK2上调，直接抑制AKT磷酸化，导致eNOS活化减少，NO生成减少，导致门脉高压。
Chen et al.（2005）在小鼠中证明 Akt1 是血管内皮细胞中的主要亚型。来自 Akt1-null 小鼠的体外内皮细胞对 VEGF 的响应显示出迁移受损，并且结合的纤维蛋白原比野生型细胞少 3 倍（参见 134820）。Akt1 缺失小鼠的血管生成显着增强，这与血管成熟受损和血管通透性增加有关。Akt1 缺失小鼠的新血管系统基底膜厚度减少，层粘连蛋白（见 156225）沉积减少。这些变化与沉默反应蛋白-1（THBS1;）表达的减少有关。188060）和-2（THBS2；188061）。Chen等人（2005）得出结论，Akt1对于血管通透性、血管生成反应和血管成熟的调节至关重要。
Chen et al.（2006）证明 Akt1 缺陷会减弱 Pten +/- 小鼠的肿瘤发展。
Lai等人（2006）利用基因表达谱分析发现，Akt1缺陷小鼠的前额皮质中涉及突触功能、神经元发育、髓鞘形成和肌动蛋白聚合的基因表达发生了改变。尽管关键多巴胺相关基因的表达没有可检测到的差异，但前额叶皮层细胞外多巴胺有增加的趋势。超微结构分析显示前额皮质锥体神经元的树突结构发生了变化。Akt1 缺陷小鼠能够正常获得前额皮质依赖性认知任务，但在神经化学挑战下工作记忆保留异常。Lai et al.（2006）提出，在 Akt1 缺陷小鼠中观察到的变化可能有助于深入了解在精神分裂症患者中观察到的变化。
Lindhurst等人（2019）使用嵌合和镶嵌两种不同的方法生成了变形杆菌综合征模型，该模型内源性调节变形杆菌综合征变体E17K的镶嵌表达。通过这两种方法产生的小鼠都表现出人类变形杆菌综合征患者所见的典型过度生长类型，包括血管畸形、囊肿、增生和基质扩张，其中嵌合方法似乎比嵌合方法更成功。对嵌合变形杆菌综合征小鼠病变组织中 E17K 阳性细胞和 Akt 信号增强的鉴定表明，E17K 阳性细胞可能向邻近的 E17K 阴性细胞发出增殖信号，表明变形杆菌综合征变体以非细胞自主方式驱动过度生长。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 乳腺癌，体细胞
包括结直肠癌，躯体癌
卵巢癌，体细胞癌，包括
变形杆菌综合症，包括在内
AKT1、GLU17LYS
Carpten et al.（2007）在 61 个（8%）乳腺癌（114480）个样本中的 5 个肿瘤样本中发现了 AKT1 基因中的 49G-A 转变，导致 glu17 到 lys（E17K）取代，3 51 例（6%）结直肠癌（114500）例，50 例（2%）卵巢癌（167000）例中 1 例。来自正常邻近组织或白细胞的 DNA 没有显示这种突变的证据，这种突变发生在 AKT1 的 PHD 结构域中。AKT1 突变与 PIK3CA（171834）突变和 PTEN（601728）蛋白表达完全丧失是相互排斥的。Carpten et al.（2007）表明，这种突变改变了 AKT1-PHD 构象，导致 AKT1 激活，并改变 AKT1 在质膜上的亚细胞位置。此外，Carpten等人（2007）发现含有E17K突变的AKT1能够转化培养细胞并诱发小鼠白血病。
Lindhurst等人（2011）对来自6名变形杆菌综合征患者（176920）的11份DNA样本以及来自5名未受影响的父母和1名患者未受影响的同卵双胞胎兄弟姐妹各1份样本进行了外显子组测序，并鉴定了一个激活的DNA序列。 3 名患者的 7 个样本中 AKT1 基因出现 E17K 突变。使用定制的限制性酶测定证实了这种关联：总体而言，接受测试的 29 名变形杆菌综合征患者中，有 26 名（90%）在一份或多份样本中携带 E17K 突变，阳性样本中突变 DNA 的比例范围为1% 到大约 50%。突变细胞系表现出比对照细胞系更高的 AKT 磷酸化，并且从相同起始培养物建立但突变状态不同的单细胞克隆具有不同水平的 AKT 磷酸化。
.0002 考登综合症 6
AKT1、ARG25CYS
一名 38 岁女性，患有考登综合征（CWS6；Orloff 等人（2013）在 AKT1 基因的外显子 73 核苷酸处发现了 C 到 T 的转变，导致密码子 25（R25C）处精氨酸到半胱氨酸的取代（见 615109）。
.0003 考登综合症6
AKT1、THR435PRO
一名 47 岁女性，患有考登综合征（CWS6；615109），Orloff et al.（2013）在AKT1基因外显子12的1303位核苷酸处发现了A-C颠换，导致密码子435（T435P）处苏氨酸变为脯氨酸。
