家族性脑病，伴有神经血清素包涵体; FENIB
柯林斯氏体家族性脑病
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体家族性脑病（FENIB）是由染色体3q26上的SERPINI1基因（602445）杂合突变引起的。
▼ 临床特征
Davis等人（1999）描述了伴有神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体的家族性脑病（FENIB），这是一种常染色体显性痴呆形式，其组织学特征为独特的神经元包涵体，生化特征为神经元特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（神经丝氨酸蛋白酶抑制剂）的聚合物。作者报告了居住在美国的两个无关的白人家庭，他们都患有早老性痴呆症。在较大的家庭中，受影响的个体在五岁左右临床上表现出认知能力下降，包括注意力和注意力缺陷、反应调节困难以及视觉空间技能受损。记忆力也受到损害，但程度比阿尔茨海默病（AD；AD；104300）。经过几年的疾病进展，大多数受影响的人无法工作，最终需要疗养院护理。第二个小得多的家庭表现出较早的临床发病，发生在生命的第二个或第三个十年。受影响的个体出现癫痫和进行性认知能力下降，最终被送入收容机构。
Takao等人（2000）报告了2名兄弟患有进行性肌阵挛性癫痫和痴呆。先证者在 24 岁时出现癫痫发作，并在几年内发展为癫痫持续状态。他还出现言语缓慢、复视、眼球震颤、构音障碍和四肢肌阵挛。他在 28 岁时患上了痴呆症，32 岁时被送进收容机构，43 岁时因吸入性肺炎去世。详细的神经病理学检查显示大脑皮层、黑质和中枢神经系统其他区域存在神经元缺失、神经胶质增生和广泛的嗜酸性神经元内 PI12 免疫反应性包涵体。据报道，他们已故的母亲也受到了类似的影响。分子分析发现两兄弟的PI12基因（602445.0002）均存在杂合突变。
Bradshaw 等人（2001）发现，轻度至中度受影响受试者的认知变化的特点是依赖于额叶和额叶皮质下区域的过程缺陷。大脑功能的持续进行性恶化以及回忆记忆相对较少，表明与这种疾病相关的一种独特的痴呆症。
Davis 等人（2002）报告了其他患有该疾病的患者。一名 23 岁男性，有 8 年进行性肌阵挛癫痫、痴呆、震颤和构音障碍病史。第二位患者是一名 13 岁女孩，患有进行性肌阵挛癫痫，伴有顽固性癫痫发作、肌阵挛和痴呆。她于 19 岁时因癫痫持续状态去世。据说她的父亲精神有缺陷，她的叔叔在18岁时因癫痫去世。
Coutelier et al.（2008）报道了一名 11 岁女孩患有 FENIB 变异型。她的神经心理发育一直正常，直到 8 岁时，她迅速出现攻击行为、智力下降、精神性癫痫发作和轻微癫痫发作并伴有眼睑肌阵挛。脑电图显示慢波睡眠期间出现连续的尖峰和波的电活动提示癫痫。她被诊断为慢波睡眠癫痫，一种儿童癫痫性脑病。由于她的癫痫对所有药物均无效，因此她接受了神经外科手术，包括左颞叶和顶叶的软膜下横切术，因为左颞半球占主导地位。11 岁时，她的精神运动状态相当于 18 个月大的孩子。颞叶和顶叶左叶活检组织学检查显示存在柯林斯小体，其抗神经丝氨酸抗体呈阳性染色。没有类似疾病的家族史。
▼ 发病机制
Davis等人（1999）研究的2个家族的主要神经病理学发现是存在分布于大脑皮层深层和许多皮层下核团（尤其是黑质）的嗜酸性神经元包涵体。这些包涵体呈圆形，直径5～50微米，呈强高碘酸希夫（PAS）阳性，但具有淀粉酶抗性，被Davis等（1999）称为柯林斯小体。它们与路易体、皮克体和拉福拉体明显不同。内含物显示由单一主要蛋白质、神经丝氨酸蛋白酶抑制剂或 PI12 组成。电子显微镜显示，内含物是由缠结的原纤维形成的，该原纤维对神经丝氨酸蛋白酶进行了免疫金标记。这些原纤维的超声处理表明它们具有其他丝氨酸蛋白酶抑制剂环片聚合物的典型外观。蛋白质的积累与α-1-抗胰蛋白酶缺乏导致的肝硬化相似（见613490）。Davis等（1999）得出结论，FENIB属于由异常蛋白质加工和组织沉积引起的神经变性的一般模式，即所谓的“构象疾病”（Belorgey等，2002）。
▼ 分子遗传学
Davis等（1999）在2个不相关的FENIB家族受影响成员中鉴定出PI12基因中的2个不同的杂合突变（S49P；602445.0001 和 S52R；602445.0002，分别）。
Davis 等人（2002）在 2 名不相关的患有以进行性肌阵挛性癫痫为特征的严重疾病的患者中鉴定了 PI12 基因中的 2 种不同的杂合突变（分别为 602445.0003 和 602445.0004）。他们观察到，脑组织中神经元内含物的数量与疾病的严重程度和发病年龄以及特定突变导致的蛋白质晶体结构的预测构象不稳定性相关。
Molinari et al.（2003）综述了FENIB中神经丝氨酸蛋白酶抑制剂突变的分子发病机制。
▼ 动物模型
Takano等（2006）发现过度表达丝氨酸蛋白酶抑制剂megsin（603357）的转基因大鼠（Tgmeg）出现了与FENIB相似的表型。纯合子 Tgmeg 大鼠的肾脏和胰腺中出现 PAS 阳性、抗淀粉酶的细胞内液滴，并伴有内质网（ER）应激伴侣的显着上调。纯合子 Tgmeg 大鼠表现出早期和进行性的器官损伤，但杂合子未能表现出肾功能或内分泌功能异常。尽管杂合子与非转基因同窝小鼠的寿命相似，但它们在大脑皮层、海马和黑质的神经元中出现了 PAS 阳性细胞内包涵体，这与缓慢进行的神经变性、ER 应激蛋白的上调和神经元死亡有关。Takano et al.（2006）提出，内质网应激可能在丝氨酸病的发生中起致病作用，最终导致神经退行性变。
