多聚谷氨酰胺结合蛋白1；PQBP1

含有 WW 结构域的核蛋白，38-KD；NPW38

HGNC 批准的基因符号：PQBP1

细胞遗传学定位：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:48,897,930-48,903,143（来自 NCBI）

▼ 说明

PQBP1是一种核聚谷氨酰胺结合蛋白，含有WW结构域（Waragai et al., 1999）。

▼ 克隆与表达

利用鼠Brn2（POU3F2）的多聚谷氨酰胺束；Imafuku 等人（1998）在人胚胎脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中克隆了 PQBP1（编号 600494）作为诱饵。推导的蛋白质含有富含精氨酸和天冬氨酸的结构域，呈现螺旋结构。Northern印迹分析证实了PQBP1在人脑中的表达。

Waragai 等人（1999）进一步表征了他们之前克隆的 PQBP1（Imafuku 等人，1998）。推导的 265 个氨基酸的 PQBP1 蛋白包含一个 N 端 WW 结构域，这是一个具有 2 个保守的 trp（W）残基的蛋白质-蛋白质相互作用基序，位于酸性区域和酸性-碱性氨基酸重复区域之间。PQBP1 还具有假定的核定位信号。Waragai 等人（1999）使用 Northern blot 分析在所有 8 个检查的组织中检测到了 1.0-kb 的转录物。Northern印迹分析和原位杂交显示PQBP1存在于大脑的多个区域，其中在小脑、海马和嗅球中表达最高。免疫组织化学表明，在大脑中，PQBP1 主要存在于神经元中。Waragai等人（1999）通过免疫荧光研究和PQBP1-GFP融合蛋白的表达表明PQBP1蛋白定位于细胞核。

通过在全长 cDNA 数据库中搜索编码具有蛋白质-蛋白质相互作用结构域的蛋白质的序列，Komoro 等人（1999）鉴定了 PQBP1，他们将其称为 NPW38。Komuro等人（1999）利用SDS-PAGE和Western blot分析表明PQBP1的表观分子质量为38 kD。Northern 印迹分析在所有 16 个检查组织中均检测到 1.3 kb PQBP1 转录物。

除了 Komuro 等人（1999）和 Waragai 等人（1999）鉴定的 PQBP1 转录本外，Iwamoto 等人（2000）鉴定了 4 个替代的 PQBP1 转录本，他们将其命名为 PQBP1a 至 PQBP1d。所有 PQBP1 转录物编码的蛋白质在其 N 末端区域保留了 WW 结构域，但其 C 末端区域存在很大差异。Iwamoto et al.（2000）指出PQBP1a和PQBP1d缺乏负责与同聚谷氨酰胺重复序列和核定位信号相互作用的结构域。

▼ 基因结构

Iwamoto et al.（2000）确定PQBP1基因包含6个外显子，跨度至少4.6 kb。

▼ 测绘

Kalscheuer et al.（2003）指出PQBP1基因对应到染色体Xp11.23。

▼ 基因功能

Imafuku等人（1998）利用缺失分析表明，PQBP1富含arg和asp的基序对于结合小鼠Brn2的多谷氨酰胺束至关重要。

Waragai et al.（1999）提出PQBP1通过其富含极性氨基酸的结构域与聚谷氨酰胺束结合来介导细胞功能。通过免疫沉淀，他们证实 PQBP1 结合了小鼠 Brn2。在共转染实验中，PQBP1 抑制 Brn2 反式激活靶基因的能力。Waragai等人（1999）注意到PQBP1以更高的亲和力与扩展的多聚谷氨酰胺束结合，并证实PQBP1与亨廷顿蛋白（613004）和雄激素受体（AR；AR;）的多聚谷氨酰胺束相互作用。313700）。PQBP1 的过度表达抑制了培养物中细胞的生长，并增加了它们对各种应激的敏感性。

Komuro 等人（1999）观察到 PQBP1 的 WW 结构域在酵母 2-杂交实验和哺乳动物细胞体内发挥转录激活因子的作用。然而，WW 结构域的转录活性受到 WW 结构域侧翼的 PQBP1 区域的抑制。体外翻译的 PQBP1 与聚（rG）树脂特异性结合，表明 PQBP1 作为 RNA 结合蛋白发挥作用。

Okazawa et al.（2002）提出转录修饰可能是多谷氨酰胺介导的病理学的基础，并且PQBP1可能参与脊髓小脑性共济失调1（SCA1; 164400）。通过体外和体内试验，他们发现共济祛斑蛋白-1（ATX1；601556）和PQBP1受到扩展的聚谷氨酰胺序列的积极影响。在免疫沉淀实验中，突变型共济祛斑蛋白-1增强了PQBP1与RNA聚合酶II（pol II）大子单元（180660）之间的相互作用，作者提出在突变型共济面膜存在下，PQBP1形成三元复合物。修复蛋白-1。PQBP1和突变体共济祛斑蛋白-1在细胞系中协同作用，抑制转录并诱导细胞死亡。Okazawa et al.（2002）假设小脑中PQBP1的高表达会促进突变共济蛋白-1诱导的细胞死亡，从而导致SCA1患者组织中出现的区域特异性神经变性。

Enokido等人（2002）研究了PQBP1对原代培养的小脑神经元的影响，并得出结论：PQBP1的过度表达会抑制小脑神经元的基础转录并增加其对低钾条件的脆弱性。

Iwasaki and Thomsen（2014）发现Pqbp1敲低会导致非洲爪蟾胚胎中胚层和神经缺陷。Pqbp1和Wbp11（618083）在爪蟾新生中胚层和神经外胚层中共表达，并且蛋白质相互作用并共定位于细胞核中。Pqbp1 和 Wbp11 都执行相似的发育功能，并且对于正常发育至关重要，因为 Wbp11 的敲低产生了与 Pqbp1 敲低相似的表型，并增强了 Pqbp1 敲低表型。基因表达分析证实 Pqbp1 和 Wbp11 敲低胚胎中存在缺陷的中胚层和神经标记表达。特别是，Pqbp1 敲低会损害对 Fgf（参见 131220）信号传导的反应，因为 Pqbp1 调节 Fgf 受体（例如 FGFR2；176943）。

Wan等人（2015）发现，在分级分离的人SK-N-BE2神经母细胞瘤细胞中，细胞质PQBP1与信使核糖核蛋白颗粒、40S和60S子单元以及80S单核糖体共纯化，但不与多核糖体共纯化。果蝇Pqbp1在感光细胞中表现出类似的分布，它与Fmr1（309550）相互作用，提供RNA结合基序。由于一小组光感受器特异性蛋白的表达缺陷，果蝇中 Pqbp1 的敲除破坏了光感受器中微绒毛的堆积。人 PQBP1 的表达挽救了果蝇 Pqbp1 敲低光感受器中的蛋白质表达。

Yoh等人（2015）通过对原代人单核细胞衍生的树突状细胞（MDDC）进行靶向RNA干扰筛选，鉴定出PQBP1是一种免疫调节剂，可直接与人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（见609423）相互作用，从而启动先天免疫反应。PQBP1与逆转录的HIV-1 DNA结合并与cGAS相互作用（MB21D1；613973）启动IRF3（603734）依赖性先天免疫反应。来自 Renpenning 综合征（309500）患者的 MDDC 携带 PQBP1 突变（参见分子遗传学），对 HIV-1 攻击具有严重减弱的先天免疫反应，支持 PQBP1 作为 HIV-1 感染的近端先天传感器的作用。Yoh等人（2015）得出的结论是，PQBP1通过与cGAS的关联以及对cGAS活性的调节，是cGAS/IRF3依赖性HIV先天反应的重要组成部分。

▼ 分子遗传学

Ropers等人（2003）根据125个不相关的X染色体连锁智力低下（XLMR）家系的连锁区间分布，估计XLMR的所有突变中有三分之一聚集在近端Xp上。Kalscheuer 等人（2003）在 29 个 XLMR 家族中的 5 个中发现了 PQBP1 基因的突变，该突变导致第四个编码外显子发生移码，该外显子在 DR/ER 重复中包含一段 6 个 AG 二核苷酸。在2个智力低下家庭中，其中一个曾被Sutherland等（1988）报道为具有MRX2（309500），Kalscheuer等（2003）发现受影响的男性携带额外的AG二核苷酸（300463.0001）。另外两个家族，其中一个先前被Deqaqi等人（1998）报道为具有MRX55（309500），有2个AG二核苷酸缺失（300463.0002）。Hamel等人（1994）报告称，该家族的受影响男性患有智力低下、先天性心脏病、腭裂、身材矮小和面部异常，其中单个AG单位被删除（300463.0003）。在具有不同突变的家族之间甚至在具有相同突变的家族之间观察到相当大的表型变异。

在患有 Renpenning 综合征的加拿大门诺派家族成员（309500）中，Lenski 等人（2004）在 PQBP1 基因（300463.0004）中发现了 1-bp 插入。他们评论说，智力低下、小头畸形和身材矮小似乎是 PQBP1 突变个体中的一致发现。由于小头畸形是不明原因智力低下男性中最常见的身体表现，并且是可靠确定的表现，因此他们建议这可能有助于选择 PQBP1 突变检测的病例。

Golabi等（1984）报道了一个X染色体连锁家系，存在智力低下、小头畸形、出生后生长缺陷以及包括房间隔缺损在内的其他异常。Lubs et al.（2006）重新研究了该家族，但没有发现与X染色体标记的显着连锁。由于Golabi等人（1984）家族中的小头畸形、身材矮小和房间隔缺损与其他X染色体连锁智力低下综合征的家族具有临床相似性，其中包括已发现PQBP1突变的Renpenning综合征，Lubs et al.（2006）对该基因进行了突变筛选。鉴定出PQBP1的错义突变，将WW结构域中65位的保守酪氨酸残基改变为半胱氨酸（Y65C；300463.0007）。

▼ 动物模型

Okuda et al.（2003）产生了过度表达人类PQBP1的转基因小鼠。这些小鼠表现出晚发且逐渐进展的运动神经元疾病样表型，提示在 SCA1 患者中观察到的神经源性肌肉萎缩。共济失调不能与主要的进行性无力区别开来。转基因小鼠的病理检查显示小脑中浦肯野细胞和颗粒细胞的缺失以及脊髓前角运动神经元的缺失，这与人类 SCA1 的病理学相对应。Okuda et al.(2003)认为PQBP1的过度作用会导致神经元功能障碍，PQBP1可能参与SCA1的病理过程。

Ito et al.（2009）使用表达双链RNA的转基因培育出Pqbp1敲低小鼠，该转基因内源性切割成siRNA，抑制了50%的Pqbp1表达。Pqbp1敲除小鼠在水迷宫等普通记忆测试中表现出正常能力，但在明/暗探索测试和旷场测试中表现出异常的焦虑相关行为，并且在重复升高的记忆测试中表现出明显的焦虑相关认知下降。加上迷宫或新奇物体识别测试。行为测试后，杏仁核、前额皮质和海马神经元中的 C-fos 上调和组蛋白 H3 乙酰化减少。给予HDAC抑制剂4-苯基丁酸（PBA），可以有效改善这些基因的表达，并挽救成年Pqbp1敲除小鼠的异常表型。Ito et al.（2009）提出，Pqbp1基因表达调节功能障碍可能是Pqbp1敲低小鼠行为和认知异常的原因，而PQBP1靶基因表达的恢复可能会改善Renpenning综合征和PQBP1-成年患者的症状。相关的精神发育迟滞。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 雷彭宁综合症

PQBP1、2-BP INS、3900AG

Sutherland et al.（1988）之前报道过，在患有X染色体连锁智力低下综合征（309500）的所有受累男性（SHS家族）中，Kalscheuer et al.（2003）在该家族中发现了一个额外的AG二核苷酸插入。 PQBP1基因的位置3900。受影响的男性表现为智力低下、身材矮小、小头畸形、短头畸形、痉挛性双侧瘫痪、小睾丸、肛门狭窄或闭锁。（Sutherland et al.（1988）曾将此疾病称为MRX2。）Kalscheuer et al.（2003）也鉴定出同样的情况AG重复存在于X染色体连锁智力低下的第二个家系中（见309500），但受影响的男性未表现出痉挛性双侧瘫痪或小睾丸。在两个家庭中，疾病都没有进展。

.0002 雷彭宁综合症

PQBP1、4-BP DEL、3896AGAG

Kalscheuer等人（2003）在2个X染色体连锁智力低下家系（309500）受影响的男性中，发现PQBP1基因第3896位有2个AG二核苷酸缺失。预计突变蛋白与正常蛋白仅相差 2 个氨基酸。Deqaqi等（1998）报道的1个家系的患病个体为MRX55（见309500），有中度智力迟缓，除1个个体体型稍小外，无其他临床症状。相比之下，之前没有报道过的第二个家庭的所有受影响成员除了智力低下外，还患有小头畸形。一名成员还患有肛门闭锁，另一名成员患有完全内位反位。Kalscheuer et al.（2003）认为这种临床变异可能是由于遗传背景的差异造成的。受影响较轻的家庭来自摩洛哥，另一个家庭来自荷兰。在这些家庭中，这种疾病都没有进展。

Fichera 等人（2002）之前描述过，在 MRXS3 家族的受影响成员和专性携带者中，Fichera 等人（2005）在 PQBP1 基因中发现了 3896delAGAG 突变。作者观察到该家族 9 名杂合女性中有 8 名存在 X 失活倾向；失活的X染色体是母系起源的。

在一个患有Renpenning综合征的家系（K8600）中，Stevenson等人（2005）在PQBP1基因的外显子4中发现了一个4-bp的缺失，他们说这与Kalscheuer等人（2003）之前在Renpenning综合征中发现的相同。 MRX55家族，尽管Stevenson等人（2005）将突变表示为459-462delAGAG。该缺失会导致移码和过早终止密码子，从而产生部分缺乏 PRD 结构域并完全缺乏 NLS 和 C2 结构域的蛋白质。在所有受影响的男性和专性携带者中都发现了这种缺失。

.0003 雷彭宁综合症

PQBP1、2-BP DEL、3898AG

Hamel 等（1994）报告的 X染色体连锁智力低下综合征（309500）家系中受影响的男性中，Kalscheuer 等（2003）发现 PQBP1 基因中第 3898 位的单个 AG 二核苷酸缺失。所有受影响的男性均患有先天性心脏缺陷，此外还有严重的智力低下、小头畸形、痉挛、身材矮小、腭裂或高弓形以及其他颅面畸形。其中 2 名受影响者的母亲患有已矫正的房间隔缺损。面部特征随着年龄的增长而变得粗糙。

Lenski等（2004）将此称为脑腭心综合征或Hamel综合征。

Martinez-Garay 等人（2007）在 2 个患有右侧小眼畸形和左侧脉络膜缺损、小头畸形、智力低下、肾发育不全和痉挛性双瘫的男性表兄弟中，发现了 PQBP1 基因中的 2 bp 缺失，他们将其命名为 461delAG；他们表示这与 Kalscheuer 等人（2003）之前报道的删除相同。这种缺失也存在于两位专性携带者母亲中。单倍型分析表明，外祖母的缺失存在种系嵌合现象。

.0004 雷彭宁综合症

PQBP1、1-BP INS、641C

Renpenning等（1962）描述了一个加拿大门诺派家族，该家族3代中有20名男性患有智力低下（309500）。受影响男性的表现包括小头畸形、身材矮小和睾丸小；女性携带者表现正常。Stevenson et al.（1998）将该家族的疾病对应到Xp11.4-p11.2。在该家族受影响的成员中，Lenski 等人（2004）在 PQBP1 基因 641insC 中发现了 1-bp 插入，导致移码和过早终止密码子。

.0005 雷彭宁综合症

PQBP1、23-BP DEL、NT547

Cossee等人（2006）在一名患有与小头畸形、身材矮小和多动有关的X染色体连锁智力低下的法国男孩（309500）中，发现了PQBP1基因外显子4中包含核苷酸547-569的23-bp缺失，导致移码和截短的 PQPB1 蛋白缺乏 NLS 信号和 C2 结构域。在一位同父异母的兄弟中也发现了相同的突变，他患有轻度智力低下、小头畸形、身材矮小、面部畸形、后鼻孔闭锁和肛门闭锁。

.0006 雷彭宁综合症

PQBP1、21-BP DEL、NT334

Cossee等人（2006）在3名不相关的X染色体连锁智力低下男孩（309500）中发现了PQBP1基因外显子4中第334至354位核苷酸的21-bp框内缺失。其中两名男孩患有轻度智力障碍，大部分行为异常，但没有小头畸形或身材矮小。第三个男孩患有严重的整体发育迟缓和边缘身材矮小，但没有小头畸形。21-bp 缺失影响蛋白质 PRD 结构域中 5 个不完美的 7-氨基酸串联重复区域，该区域存在于主要亚型中。缺失可能不会影响一些较罕见的亚型，并且可能不会产生剧烈的功能影响，这可能是这些患者较温和表型的基础。

.0007 雷彭宁综合症

PQBP1、TYR65CYS

Lubs 等人（2006）在患有 X染色体连锁智力低下综合征的受影响家庭成员的 PQBP1 基因中发现了 194A-G 转变，导致 tyr65 到 cys（Y65C）取代，最初由 Golabi 等人描述al.（1984），绰号为“Golabi-Ito-Hall 综合征”。特征包括小头畸形、出生后生长缺陷和其他异常，例如房间隔缺损，所有这些都在 Renpenning 型 X 染色体中发现连锁智力低下（309500）（Stevenson et al., 2005; 塔皮亚等，2010）。Y65C 取代是 PQBP1 基因中发现的第一个错义突变，也是其 WW 结构域中发现的第一个突变。WW 结构域已被证明通过与转录因子中的 PPxY 基序相互作用而在转录调节中发挥重要作用。Y65C 突变被认为会影响 PQBP1 蛋白作为转录共激活因子的正常功能。

PQBP1 高度保守的四重疏水残基 trp52、tyr65、asn67 和 pro78 构成了其 WW 结构域的核心。Tapia et al.（2010）发现T65C取代扰乱了分离的WW结构域的折叠，使其与野生型相比更容易氧化和二聚化。W65C 突变体 WW 结构域也显示出与含有 PPxY 的肽的结合受损，并且全长突变蛋白显示出与 mRNA 剪接因子 WBP11（618083）的结合减少。与这些发现一致的是，与正常对照细胞相比，Golabi-Ito-Hall 综合征患者的淋巴母细胞显示剪接效率降低了 80% 以上。与野生型相比，T65C 突变蛋白的稳定性并未降低，表明它不被识别为错误折叠蛋白。