锌指蛋白 341; ZNF341
HGNC 批准基因符号：ZNF341
细胞遗传学定位：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:33,731,996-33,792,269（来自 NCBI）
▼ 说明
ZNF341是一种核锌指转录因子，调节免疫稳态的核心调节因子STAT3（102582）的表达（Frey-Jakobs et al., 2018；贝齐亚特等人，2018）。
▼ 克隆与表达
Frey-Jakobs et al.（2018）报道人类 ZNF341 编码 3 个亚型。最长的ZNF341亚型包含854个氨基酸，并具有12个C2H2锌指结构域和一个推定的核定位信号（NLS）。RT-PCR 在所有测试的人类细胞系和细胞类型中检测到 ZNF341 转录本，包括外周血单核细胞（PBMC）、EB 病毒（EBV）转化的 B 细胞、单核细胞、CD3（参见 186740）阳性 T 细胞和粒细胞。共聚焦显微镜显示 ZNF341 定位于转染的 HEK293T 细胞的细胞核。
Beziat et al.（2018）报道，人类 ZNF341 编码 2 个主要转录本，由于涉及外显子 6 3-prime 端不同受体位点的选择性剪接，它们在读框内有 21 个核苷酸的差异。转录本产生 847 和 854 个氨基酸的亚型计算分子量分别为 92 和 93 kD 的酸。两种亚型均包含 12 个预测的 DNA 结合 C2H2 锌指结构域和 2 个预测的 NLS。数据库分析表明ZNF341普遍表达，PCR在所有测试的细胞类型和细胞系中检测到ZNF341表达，包括EBV转化的B细胞、疱疹病毒saimiri转化的T细胞、原代人脐静脉内皮细胞（HUVECs）、SV40转化的成纤维细胞、原代角质形成细胞以及多种造血和非造血癌细胞系。蛋白质印迹分析在转染的 HEK293T 细胞的细胞核中检测到两种 ZNF341 亚型。免疫沉淀和免疫印迹分析表明，两种 ZNF341 亚型都可以同源或异源寡聚化。
▼ 基因结构
Frey-Jakobs et al.（2018）和Beziat et al.（2018）报道ZNF341基因包含15个外显子。
▼ 测绘
Frey-Jakobs et al.（2018）指出ZNF341基因定位于染色体20q11.22。
▼ 基因功能
Frey-Jakobs 等人（2018）在转染的 HEK293T 细胞中使用报告基因检测表明，ZNF341 激活了合成的 STAT3 启动子。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析显示，ZNF341 通过其几个锌指结构域直接与 STAT3 启动子中的特定序列结合。
Beziat et al.（2018）利用 ChIP-seq、计算和 Pull-down 分析发现，ZNF341 与 STAT1（600555）和 STAT3 启动子中存在的二分基序特异性结合。进一步分析表明，ZNF341 结合基序中包含的 ZNF 样基序和 Sp1 样基序协同作用，确保 ZNF341 与 DNA 的强结合。HEK293T 细胞中 ZNF341 的过表达通过 ZNF341 与 STAT1 和 STAT3 启动子中的二分基序结合，诱导 STAT1 和 STAT3 转录。
▼ 分子遗传学
4个无血缘关系的近亲家庭的11名常染色体隐性遗传性高IgE反复感染综合征-3（HIES3；Frey-Jakobs et al.（2018）在ZNF341基因（R302X，618269.0001和R386X，618269.0002）中鉴定出纯合的功能丧失性无义突变。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，突变导致全长ZNF341蛋白缺失，STAT3（102582）蛋白水平降低，STAT3 Y705磷酸化降低，并因核转位而损害ZNF341信号传导和STAT3激活与染色质的结合失败或不良。临床和细胞表型模仿了HIES1（147060），这是由STAT3基因突变引起的。
Beziat等人（2018）同时孤立地鉴定出ZNF341基因的纯合性功能丧失突变（618269.0001；618269.0003-618269.0005）来自6个无关近亲家庭的8名HIES3患者。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，患者细胞表现出略高的突变 mRNA 水平，表明突变不会导致无义介导的 mRNA 衰减。然而，患者细胞显示缺乏全长 ZNF341 蛋白。与野生型相比，突变蛋白与 STAT3 启动子的结合表现出不同程度的受损，并且诱导 STAT3 表达的能力降低或缺失。患者细胞表现出 STAT3 蛋白水平降低以及 STAT3 磷酸化和激活水平较低。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 高 IgE 复发性感染综合征 3，常染色体隐性遗传
ZNF341、ARG302TER（rs746141726）
来自同一小村庄的3个无亲属关系的阿拉伯-以色列近亲家庭（家庭A、B、C）的8名常染色体隐性遗传性高IgE反复感染综合征-3（HIES3；Frey-Jakobs et al.（2018）在ZNF341基因的外显子6中鉴定出纯合的c.904C-T转变（c.904C-T, NM_001282933.1），产生arg302-to-ter（R302X） ）核定位序列上游的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在dbSNP数据库中以杂合状态出现的频率较低（0.0017%）。患者细胞缺乏全长 ZNF341 蛋白。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白无法增加 STAT3 表达，这与功能丧失一致。突变R302X蛋白无法定位到细胞核，保留在细胞质中，表明核定位序列已被删除。
Beziat等（2018）也在来自3个非亲属近亲家庭（A、B、C家庭）的4名患者中发现ZNF341基因纯合R302X突变，携带HIES3。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些家庭有摩洛哥血统、加勒比非洲裔血统和伊朗血统。单倍型分析并未表明创始人效应；人们认为这种反复发生的突变是由热点引起的。ExAC数据库中有2个R302X杂合子。患者细胞缺乏全长 ZNF341 蛋白。
.0002 高 IgE 复发性感染综合征 3，常染色体隐性遗传
ZNF341、ARG386TER
3姐妹，父母为土耳其近亲（D家族）所生，患有常染色体隐性遗传性高IgE反复感染综合征-3（HIES3；Frey-Jakobs et al.（2018）在ZNF341基因的外显子8中鉴定出纯合的c.1156C-T转换（c.1156C-T, NM_001282933.1），产生arg386-to-ter（R386X） ） 代换。这种突变是通过下一代靶向测序发现的，与家族中的疾病分离。患者细胞缺乏全长 ZNF341 蛋白。突变体 R386X 蛋白保留了定位到细胞核的能力，但与野生型相比，与染色质的结合减少。
.0003 高 IgE 复发性感染综合征 3，常染色体隐性遗传
ZNF341，1-BP 删除，1062G
一名土耳其近亲父母（D族）所生女孩，患有常染色体隐性遗传性高IgE反复感染综合征-3（HIES3；618282），Beziat et al.（2018）在ZNF341基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.1062delG），导致移码和提前终止（Lys355fs）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。患者细胞缺乏全长 ZNF341 蛋白。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白确实定位于细胞核，但与野生型相比，DNA 结合受损，同源或异源寡聚化能力降低。
.0004 超 IgE 复发性感染综合征 3，常染色体隐性遗传
ZNF341、TYR542TER
一名土耳其近亲父母（E家族）所生男孩，患有常染色体隐性遗传性高IgE反复感染综合征-3（HIES3；618282），Beziat et al.（2018）在ZNF341基因中发现了纯合的c.1626C-G颠换，导致tyr542-to-ter（Y542X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。患者细胞缺乏全长 ZNF341 蛋白。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白确实定位于细胞核，但 DNA 结合受损。
.0005 高 IgE 复发性感染综合征 3，常染色体隐性遗传
ZNF341、GLN195TER
一名黎巴嫩近亲父母（家庭F）所生男孩，患有常染色体隐性遗传性高IgE反复感染综合征-3（HIES3；Beziat et al.（2018）在ZNF341基因中发现了纯合的c.583C-T转变，导致核定位序列上游出现gln195-to-ter（Q195X）取代。 618282）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。HEK293细胞的体外功能表达研究表明突变蛋白保留在细胞质中并且不定位于细胞核。
