多囊肾病 1 伴有或不伴有多囊肝病; PKD1
囊肾病，成人；多囊肾病
成人多囊肾 I 型；APKD1
患有 POTTER III 型多囊肾病, 前
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性多囊肾病-1伴或不伴多囊肝病（PKD1）是由染色体16p13上PKD1基因（601313）杂合突变引起的。
▼ 说明
PKD1是多囊肾病（ADPKD）的常染色体显性遗传形式，主要表现为肾囊肿、肝囊肿和颅内动脉瘤。急性和慢性疼痛以及肾结石是常见的并发症。最严重的肾脏并发症是终末期肾病，大约 50% 的患者在 60 岁时会发生这种疾病。典型的发病年龄是中年，但范围从婴儿期到80岁（Wu和Somlo总结，2000）。
多囊肾病的遗传异质性
另见多囊肾病-2（PKD2；613095），由染色体4q22上的PKD2基因（173910）突变引起；PKD3（600666），由染色体11q13上的GANAB基因（104160）突变引起；PKD4（263200），由染色体6p12上的PKHD1基因（606702）突变引起；PKD5（617610），由染色体3q22上的DZIP1L基因（617570）突变引起；PKD6（618061），由染色体3q27上的DNAJB11基因（611341）突变引起；PKD7（620056），由染色体13q13上的ALG5基因（604565）突变引起。
▼ 临床特征
PKD1的表型变异涉及肾小球滤过丧失率、达到终末期肾病（ESRD）的年龄以及高血压、症状性肾外囊肿和颅内“浆果”动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血的发生率的差异。
肾
肾衰竭的发病年龄各不相同，即使在家庭内部也是如此。Shokeir（1978）描述了患有典型成人囊性肾病的家庭，其中单个个体死于多囊肾病。Zerres等人（1984）建议，在处于危险中的患者中，即使在一个肾脏中检测到“孤立性囊肿”，并且肾脏增大也应被视为该疾病的征兆。Zerres等（1985）提出APKD的早期表现可能由于遗传修饰因素而在家庭中聚集。他们通过超声波在子宫内诊断出这样的病例。一个兄弟和一个表弟也有早期表现。Reeders（1986）描述了一个非凡的家庭，通过超声检查偶然发现的胎儿患有多囊肾病。成人患有更常见的常染色体显性遗传谱系模式的多囊肾。这种情况类似于通过产前超声检查发现心脏横纹肌瘤来确定家族性结节性硬化症（见191100）。
Ravine等（1991）在321名多囊肾先证者的后代中鉴定出68名（21%）具有多囊肾超声证据。在这组先前未确诊的患者中，25 例（37%）在诊断时患有一种或多种可治疗的并发症，包括 20 例高血压、7 例肾功能受损和 4 例细菌性尿路感染。研究结果强调了筛查高危家庭成员的重要性。Coto等（1992）在13个西班牙大家族中发现，超声检查连锁显示所有30岁以上携带该突变的受试者均患有肾囊肿，而30岁以下的突变携带者中40%没有出现肾囊肿。有肾囊肿。研究发现患有肾囊肿的人更容易患高血压。
Wirth等人（1987）研究了6个家族，其中多囊肾病早发，产前超声检查发现一些病例肾脏囊性肿大，一些病例出生后不久就死亡。连锁分析表明，这些家系的基因位点突变与标准成年发病病例的基因位点突变相同，即染色体16p上的位点。
Jeffery等人（1998）提出了一个2代患有成人发病的常染色体显性多囊肾病的家族，该家族与PKD1基因座相关并且与父系遗传给胎儿有关。胎儿携带 PKD1 单倍型，因此是基因携带者。妊娠 21、23 和 34 周时连续胎儿超声检查显示肾脏进行性高回声增大，但无囊肿。出乎意料的是，新生儿肾脏扫描显示肾脏大小正常，皮质髓质分化明显正常。然而，在 11 个月大时，在没有临床症状或体征的情况下，超声记录了一个肾脏中囊肿的演变，然后在 20 个月时另一个肾脏中出现了囊肿。
Germino（1998）指出，大约50%的多囊肾病导致ESRD，其中4%～5%的ESRD是由PKD引起的。对于身高 62 英寸的女性来说，肾脏可能会达到巨大的尺寸，约为 50 磅。
胃肠道
Dalgaard（1963）在丹麦173例尸检病例中43%发现了肝囊肿。Poinso等人（1954）在对病例进行回顾（主要来自文献）时发现，224例多囊肝病例中，53%发生多囊肾。Dalgaard（1963）说，他发现从多囊肝变性到孤立性肝囊肿的规律性转变与多囊肾有关。Ellis 和 Putschar（1968）介绍了一名 42 岁女性患有多囊肾和门静脉高压症并接受脾肾分流术的病例。肝活检显示“播散性微囊性胆道错构瘤，伴有先天性纤维化”。母亲于 64 岁时死于高血压、肾病和中风。她的两个姐妹死于肾病。据说先证者的两个姐妹患有多囊肾病。先天性肝纤维化可能发生在正常肾脏或各种肾脏畸形中，最常见的是扩张的肾小管，类似于髓质海绵肾（参见多囊肾，婴儿，I 型，263200）。Terada和Nakanuma（1988）在3例常染色体显性成人多囊病的尸检病例中证实了肝内胆管的非阻塞性弥漫性扩张。还观察到与胆道腔不相通的梅恩堡复合体和肝囊肿。Jordon 等人（1989）描述了 Caroli 病与成人型多囊肾病之间非常罕见的关联。Caroli病是一种罕见的肝胆系统纤维多囊性疾病，其特征是肝内胆管节段性囊性扩张，并与肝内胆石症、胆管炎和肝脓肿相关。它更常见于其他形式的囊性肾病（参见 263200）。Telenti等（1990）回顾了5例多囊肾感染性肝囊肿病例以及9例报道病例。临床和实验室特征以及扫描技术的使用有助于诊断。选择的治疗方法是经皮引流和抗菌治疗的结合。
Scheff等（1980）指出多囊病慢性肾功能衰竭患者中憩室病和憩室炎的发病率较高。结肠憩室影响约80%的终末期肾病患者（Scheff et al., 1980），并且结肠穿孔在这些患者中相当常见。
女性肝脏受累比男性更频繁、更显着且发病更早（Germino，1998）。
脑血管和心血管
Ditlefsen和Tonjum（1960）描述了一个家庭，其中有15例确诊多囊肾病例和2例疑似多囊肾病例。其中六名患者患有脑出血。6例中有1例证实大脑中动脉动脉瘤。颅内“浆果”动脉瘤是一种相当常见的畸形。Levey等人（1983）使用决策分析来评估多囊肾病患者是否应该对颅内动脉瘤进行常规脑动脉造影，并在检测到动脉瘤时进行预防性手术。他们的结论是“不”，因为只有动脉瘤患病率超过30%、手术并发症发生率在1%或以下、且患者年龄在25岁以下时，获益才能超过1年。较新的无创测试，例如手指减影血管造影，可能会改变这一决定。
为了确定颅内动脉瘤的患病率，Chapman 等人（1992）研究了 92 名患有常染色体显性多囊肾病的受试者，这些受试者没有任何神经系统疾病的症状或体征。60 名受试者进行了高分辨率计算机断层扫描（CT），21 名受试者进行了四血管脑血管造影，11 名受试者进行了两种手术。在成功完成放射学检查的 88 名受试者中，有 4 名发现颅内动脉瘤，相比之下根据一项针对一般人群的血管造影研究报告，患病率为 1%。4 名受试者中有 3 名发现多发性动脉瘤。Chapman 等人（1992）得出结论，多囊肾病导致无症状颅内动脉瘤的发生率增加，尽管他们的发现的 95% 置信区间（0.1 至 9%）包括与报告的 1% 患病率没有差异的可能性在一般人群中。他们推荐使用高分辨率 CT 作为筛查测试。
Chapman 和 Hilson（1980）提出多囊肾与腹主动脉瘤之间的关系。31 名因多囊肾长期透析的患者中，3 名患有主动脉瘤。Torra 等人（1996）通过对 139 名 APKD 患者和 149 名健康家庭成员的腹主动脉进行超声检查，详细研究了这个问题。在两组中，发现主动脉直径的增加与年龄和性别相关，老年男性的主动脉直径比女性更宽。在 APKD 患者中，任何年龄组均未发现主动脉直径较宽或腹主动脉瘤患病率较高。他们的结论是，尽管这些患者由于高血压和可能相关的结缔组织疾病而容易发生主动脉瘤，但腹主动脉瘤似乎并不是一个常见的特征。
Hossack 等人（1988）使用超声心动图，包括多普勒分析，评估了 163 名常染色体显性多囊肾病患者、130 名未受影响的家庭成员和 100 名对照受试者的心脏异常患病率。在这 3 组中，二尖瓣脱垂的患病率分别为 26%、14% 和 2%。多囊肾患者二尖瓣关闭不全、主动脉关闭不全、三尖瓣关闭不全和三尖瓣脱垂的患病率也较高。Hossack等人（1988）将这些发现解释为反映了多囊肾病的系统性本质，并支持了这样的假设：该疾病是由细胞外基质缺陷引起的，而心脏异常是该缺陷的表现。
正如一位二十多岁的非洲裔美国男性所描述的那样，高血压和基本缺陷的结合可能与主动脉夹层动脉瘤的发生有关（Germino，1998）。（该患者有 PKD 病史，已知患有高血压18岁时出现2个颅内动脉瘤，24岁时出现2个颅内动脉瘤，27岁时出现夹层动脉瘤。）颅内动脉瘤和主动脉瘤都出现家族聚集现象。
各种各样的
Emery等人（1967）观察到一个家庭中至少有3名成员患有强直性肌营养不良（160900）和多囊肾。
Zerres 等人（1984）对所有形式的囊性肾病进行了全面回顾。他们建议，由于波特 III 型在发病机制和遗传上具有异质性，因此该术语不应与常染色体显性多囊肾病同义使用。Zerres等（1985）指出，长期肾性血液透析的患者会出现囊性肾，几乎不可能与常染色体显性囊性肾病区分开来。
Gabow（1993）综述了常染色体显性多囊肾病的遗传学、发病机制、临床表现和诊断的各个方面。她指出，大约 50% 的患者患有肝囊肿，并且随着年龄的增长而增加。超过80%的终末期肾病患者患有高血压。据估计，到 60 ，肾衰竭将影响 45% 的患者。
Parfrey等人（1990）报道的10个存在PKD1突变（即与染色体16上的标记相关）的家族中，30岁以下的成员中，有50%的遗传突变风险的成员中有46%患有肾病。囊肿，而无连锁的2个家系中此类成员的比例为11%（P小于0.001）。在 PKD1 家族中，所有 67 例超声诊断均通过连锁推断的基因型确定得到证实。48名30岁以下遗传了PKD1突变的成员中，有40人患有肾囊肿。遗传该突变的 27 名 30 岁以上成员全部患有肾囊肿，表明该年龄组的假阴性诊断概率不超过 0.13。PKD1家族成员终末期肾病的平均发病年龄为56.7 +/- 1.9，而无血缘关系家族成员的平均发病年龄为69.4 +/- 1.7岁（P = 0.0025）。在没有 PKD1 突变的家族中，高血压和肾功能损害的发生率较低，且发生时间较晚。
Simon（1995）在法国一项涉及 889 名受影响受试者的调查中发现，男性和女性的终末期肾病累积生存率没有差异。到 50 岁时，22% 的患者患有 ESRD，到 58 岁时，有 42% 的患者患有 ESRD，到 73 岁时，有 72% 的患者患有 ESRD。他们发现，65 岁以下的男性进展为肾衰竭的速度明显快于同年龄组的女性。65 岁以后，与性别相关的风险就消失了。
Somlo 等人（1993）描述了一个重叠结缔组织病（OCTD）与染色体 16 连锁形式的 APKD 共分离的家族。该家族的结缔组织表型包括主动脉根部扩张、主动脉和椎动脉瘤夹层、主动脉瓣关闭不全，以及胸廓异常、扁平足、关节松弛、蜘蛛指、脊柱侧凸、长腭畸形和高弓腭。PKD1 区域侧翼的两个标记与 APKD 和 OCTD 紧密连锁。
Perrone（1997）主导了APKD肾外表现的讨论。回顾了憩室病发病率的增加，包括肾移植后结肠穿孔风险的增加。其机制以及其他肾外并发症尚不清楚。
▼ 测绘
Reeders et al.（1985）表明PKD1位点与16p上的α-珠蛋白位点（141800）紧密连锁（lod = 25.85，theta = 0.05，99% CI = 2-11 cM）。在建立这种联系时，他们使用了距α-珠蛋白簇3-prime末端约8 kb的高度多态性区域（3-prime-HVR = 3-prime-hypervariable zone）。在牛津数据中（Reeders, 1985），PKD1 与磷酸乙醇酸磷酸酶（172280）相比，在 theta = 0.0 时显示出 8.21 的 lod 分数。PGP 和 HBA 在 theta = 0.0 时的 lod 得分为 11.61。在 13 个南威尔士亲属中，Lazarou 等人（1987）发现 PKD1 和 α-珠蛋白之间的连锁在重组分数为 0.03 时最大 lod 得分为 24.187。尽管存在表型异质性，但他们没有发现连锁异质性的证据。
Watson et al.（1987）发现PKD1与PGP紧密连锁；重组分数的最大似然值为 0.0，lod 得分为 5.5。结合 PKD1 与 HVR 连锁数据，这些发现可能表明 PKD1 和 PGP 位于 α-珠蛋白簇的 5 素数一侧。HBAC（即着丝粒）的极性未知。男性中 3-prime-HVR 和 PKD1 的重组分数略高于女性（Reeders，1986）——这是一个反常的发现。Reeders et al.（1985）发现PGP和PKD1之间没有明确的重组。HBAC 位于 PKD1 的远端，但 PGP 位于 PKD1 的近端还是远端尚不清楚。关于 HBAC 位置的证据是相互矛盾的，分配时间为 16p13.11 到 16p13.33。Reeders 等人（1988）描述了一系列包含 PKD1 位点的连锁标记。Germino 等人（1990）证明了一个 DNA 标记 D16S84，它在 201 个信息减数分裂中没有与 PKD1 重组。
Pound 等人（1992）提出了 PKD1 和 D16S94 之间连锁不平衡的证据。Breuning et al.（1990）进一步确定了PKD1基因座附近16p上标记的位置。Harris 等人（1991）鉴定出紧密连锁的微卫星多态性，可用于基于 PCR 的检测，以实现快速、廉价且非放射性的连锁分析方法。
Gal 等人（1989）研究了 10 个家庭，这些家庭经常发现这种疾病的早期表现。在所有研究的家族中，染色体 16 α-珠蛋白标记和 PKD1 基因座之间观察到密切连锁。他们的结论是，没有证据表明早发型和迟发性疾病家族中 APKD 存在遗传异质性。Reeders et al.（1987）在来自英格兰、苏格兰、荷兰和芬兰东部的28个北欧家系中，没有发现PKD1与α-球蛋白连锁异质性的证据。（早发性多囊肾病的隐性形式是可能与 HBA 无关（Reeders，1986）。）
Zerres等（1993）也对79名常染色体显性多囊肾病早期表现的儿童进行了调查。他们属于64个家庭（64个索引患者和15个患病同胞）。早期表现定义为15岁之前出现的临床表现（高血压、蛋白尿、肾功能受损、肾脏明显肿大）。发现早期出现的 APKD 具有很强的家族聚集性；在 64 名指标患者的 65 名同胞中，有 15 名表现出相对早期的表现。另外 10 名无症状儿童在 18 岁之前被超声诊断为 ADPKD。作者指出，同胞的高复发风险对受影响家庭的遗传咨询和临床护理具有重要意义。
在Bear等人（1984，1992）报道的17个家族中，Parfrey等人（1990）发现10个多囊肾病与PKD1位点侧翼的多态性DNA标记共分离；有 2 个家庭没有发生同隔离，有 5 个家庭由于标记信息不丰富而无法确定连锁。
Ryynanen等（1987）对一个4代芬兰家庭与多囊肾病进行了关联研究；该谱系中所有受影响的成员都没有症状，并且没有人出现肾功能衰竭。他们表明该家族的突变与α-珠蛋白簇密切相关。这可能是一种等位基因疾病。Keith等人（1987）利用来自CEPH（Centre d'etude polymorphisme humane, Paris）的一组多代家族的DNA，基于40个多态性DNA标记构建了染色体16的遗传图谱。该图谱在男性中的跨度为 142 厘米，略大于之前根据交叉计数估计的 108 厘米。雄性在α-珠蛋白基因簇附近具有较高的重组分数，但雌性在其他区域表现出较高的重组分数。
Germino et al.（1992）证明PKD1基因位于16p13.3的一个极其富含CpG的750-kb片段内。Somlo 等人（1992）对该片段中物理映射标记的遗传定位进行了细化。
在西班牙人群中，Peral 等人（1993）利用 16p 上 PKD1 侧翼的标记位点对来自不同地理区域的 31 个科进行了分型。多位点连锁分析表明，26个家系由PKD1突变引起，3个家系由PKD1以外的位点突变引起。另外2个家庭不提供信息。使用 HOMOG 测试，他们估计 PKD1 相关突变导致了西班牙 85% 的 PKD 家庭。
异质性
在一项关于法裔加拿大人群常染色体显性多囊肾病遗传异质性的研究中，Daoust 等人（1995）发现了一个家族，其中 APKD 的典型临床表现是由与 16p 和 4q 遗传上不同的基因座突变引起的。 。
在一组患有多囊肾病的葡萄牙家族中，de Almeida 等人（1995）排除了 PKD1 和 PKD2 位点的连锁，表明遗传异质性。
基于对一个与染色体 16 无关的成年 PKD 形式的大型丹麦亲属的连锁研究，Norby 和 Schwartz（1990）提出该基因座位于染色体 2（2q 上标记 D2S44 的最大 lod 得分为 2.12）。然而，Peters et al.（1993）在Norby and Schwartz（1990）家族中发现了与4q的连锁。
Ariza et al.（1997）描述了一个患有 PKD 的 2 代西班牙家族，其中与 PKD1 和 PKD2 位点的连锁被排除。先证者是一名36岁女性，患有左肾萎缩导致的高血压。没有任何遗传性肾脏疾病的家族史。先证者、她的父亲（67 岁时被诊断为轻度高血压）和一名无症状同胞被发现患有双侧肾囊肿。Ariza et al.（1997）认为，该家族的轻度表型可能意味着许多非 PKD1/非 PKD2 家族可能仍未得到诊断，从而导致低估了这种情况的频率。
Paterson 和 Pei（1998）回顾了常见的混杂因素，这些混杂因素可能导致错误排除与 APKD 已知基因的连锁，从而推定 PKD3 基因的存在。基于理论论证，他们认为双系APKD家族（即同一家族内遗传2个孤立的PKD突变）可能存在，并可能导致与已知基因的连锁明显排除。事实上，他们指出，对 de Almeida 等人（1995）报道的葡萄牙“PKD3”家族中的 PKD1 单倍型进行仔细检查后发现，2 个标记之间有 4 个标记间重组体，相距 9.0 cM。对于如此接近的标记进行基因分型的每 10 个染色体，预计大约有一个标记间重组。作者还提到了其他家族中连锁结果的解释问题。
McConnell et al.（2001）描述了一个与PKD1或PKD2无关的家族，其特征是3个姐妹继发于脑动脉瘤的蛛网膜下腔出血。3 姐妹中的 2 人也有囊肿，一位是肝脏和肾脏的囊肿，一位是仅肝脏的囊肿。剩下的妹妹没有任何囊肿，但她的父母患有多发性肾囊肿，儿子也患有肾囊肿。因脑动脉瘤继发蛛网膜下腔出血的患者在就诊时血压正常。
▼ 分子遗传学
欧洲多囊肾病联盟（1994）通过分析一个多囊肾病家系的易位断点，孤立出了PKD1基因，他们将其称为PBP，即“多囊断点”。母女均携带平衡易位46,XX t（16;22）（p13.3;q11.21），具有PKD1的临床特征。随后，作者在其他 PKD1 患者中发现了 PBP 基因的突变。
Peral 等人（1995）在这种疾病中寻找 PKD1 基因的突变。对基因 3-prime 部分 3 个区域的分析揭示了通过新机制发生的 2 个突变。两者都是同一 75 bp 内含子内的缺失（18 或 20 bp），尽管这些缺失没有破坏内含子边界的剪接供体或受体位点，但它们仍然导致异常剪接。每个案例都会产生两个不同的转录本；一个包含正常删除的内含子，而另一个则由于神秘的 5-prime 剪接位点的激活而删除了 66 bp。缺失突变基因没有产生正常产物。Peral et al.（1995）推测，异常剪接的发生可能是因为缺失使内含子太小，无法使用真实剪接位点进行剪接体组装。他们还在内含子内发现了一个 9 bp 的直接重复序列，这可能通过促进序列错位来促进内含子删除。
Qian等人（1996）开发了一种从单个囊肿中分离肾囊性上皮的新方法，并表明PKD1中的单个肾囊肿是单克隆的。在包囊子集中发现了位于 PKD1 基因内的 2 个紧密连锁的多态性标记的杂合性丢失（LOH）。遗传分析显示，丢失的是正常的单倍型。这些发现为囊肿形成的焦点性质和突变引起疾病的可能机制提供了分子解释。观察到的大量囊肿必须发生“第二次打击”的高比率，这表明Qian等人（1996）认为PKD1基因的独特结构特征可能是其突变性的原因。（这是一个Knudson 2-hit 机制的一个显着例子，该机制已在相当多的肿瘤中建立，其病因是基于肿瘤抑制基因的两个拷贝的失活。）他们之前报道了内含子内极其不寻常的 2.5-kb 多嘧啶束他们推测 PKD1 基因的 21 号是导致该基因突变率增加的原因（Burn 等人，1995）。Qian et al.（1996）推测多嘧啶束可能在其转录偶联修复过程中导致持续的错误，从而导致高频率的体细胞突变。因此，他们得出的结论是，从个体肾脏病变的水平来看，PKD1 是一种隐性疾病。
Brasier 和 Henske（1997）同样在一些肾囊肿上皮细胞中发现了克隆性染色体异常的证据，其中 PKD1 野生型拷贝丢失。使用来自 16p13 区域的微卫星标记并寻找 LOH 对 4 名患者的 29 个囊肿进行了研究。这支持了常染色体显性 PKD 的功能丧失模型，其中种系突变使 PKD1 的一个副本失活，体细胞突变或缺失使剩余的野生型副本失活。
有关 ADPKD 分子机制的综述，请参见 Wu 和 Somlo（2000）。
▼ 基因型/表型相关性
颅内动脉瘤的家族聚集性表明遗传因素在 ADPKD 的病因学中很重要。Rossetti et al.（2003）对58个患有血管并发症的ADPKD家族的突变进行了表征；PKD1 51 例（88%），PKD2 7 例（12%）。与87个对照家系相比，血管群体中PKD1突变的中位位置显着远离5-prime（氨基酸位置2163 vs. 2773，p = 0.0034）。具有动脉瘤破裂、早期破裂或具有超过 1 个血管病例的家族的血管群体亚群的中位突变位置甚至进一步为 5 素数。
▼ 发病机制
Chapman等人（1990）报道称，与原发性高血压患者相比，患有多囊肾病的高血压患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统受到的刺激明显更多。他们解释说，这表明肾素释放增加（可能是由于囊肿扩张引起的肾缺血）可能导致多囊肾病早期发展为高血压。
Reeders（1992）对PKD1提出了一个有趣的2次命中突变假说。他指出了一些不寻常的特征，例如大多数肾单位没有可检测到的异常；即使在疾病末期，每个肾脏中约 100 万个肾单位中也只有不到 10% 含有囊肿。此外，肾单位的任何部分，从肾小球到胶原凝集素管，都可能含有囊肿。该假设表明，在囊肿形成的位点，染色体 16 中发生了体细胞突变，该突变不携带遗传突变。2次打击模型的预测是，由于单个细胞中发生两种体细胞突变，在没有遗传倾向的人中偶尔会发现肾囊肿。一个或两个肾囊肿是普通人群中常见的放射学发现，并且正如预测的那样，在个体中发现囊肿的可能性确实随着年龄的增长而增加。2-hit 模型预测 PKD1 中囊肿的数量会随着年龄的增长而增加。
Wilson等人（1991）在这种疾病的囊肿内壁肾小管细胞中发现了钠钾ATP酶极性反转的证据。使用针对催化 α-子单元（182310）的抗体进行的免疫染色仅限于 PKD 上皮细胞的顶端腔质膜，完全逆转了基底外侧膜中正常肾小管的极化位置。错位的钠-钾-ATP 酶被证明具有功能活性，因为通过使用细胞化学测定观察到相同的强烈顶端染色。早期 APKD 肾脏囊性区域的 ATP 酶比活性总体上也受到了 6 倍的刺激。
Ye和Grantham（1993）在体外研究了从终末期多囊肾病患者的肾脏中切除的完整囊肿。他们证明囊肿可以分泌液体，并且囊肿液中未知的促分泌素可以增加净液体分泌。这些结果表明囊肿增大的过程可能容易受到药物干预。正常和多囊人肾细胞可以在体外以单层形式培养。Woo et al.（1994）报道，当置于不受肾小球滤过、肾小管阻塞和尿毒症影响的固定悬浮培养系统中时，来自人和小鼠多囊肾的上皮细胞自发发育成囊肿，过程如下：表面上类似于囊胚腔的形成。多囊肾的原代细胞在体外形成囊肿的能力表明它们拥有正常肾细胞所缺乏的内在形态发生信息。DNA、RNA和蛋白质合成的抑制剂不能阻止体外囊肿的形成，但哇巴因、阿米洛利和微管特异性药物秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇可逆地抑制囊肿形成。正如其他地方所讨论的（263200），cpk 小鼠是一种特征明确的隐性多囊肾模型。Woo 等人（1994）发现 cpk/cpk 小鼠在 4-5 周龄时出现 PKD 并死于尿毒症，但每周用紫杉醇治疗时，它们存活了 200 多天，肾功能损失最小，显示限制胶原凝集素g管囊肿增大，并获得成人大小。结果被解释为表明微管细胞骨架在 cpk 小鼠 PKD 的发病机制中具有核心作用，并且紫杉醇也可用于治疗人类多囊肾病。Woo等人（1994）认为微管介导的细胞功能异常可能导致人和小鼠PKD中Na（+）、K（+）-ATP酶和上皮生长因子受体的顶端错位。
Woo（1995）假设多囊肾病中肾功能的进行性恶化可能是由一种程序性细胞死亡（细胞凋亡）引起的，因此通过凝胶电泳对正常和多囊肾进行生化分析，并通过原位末端标记进行组织化学分析。 。DNA 特异性染料 Hoechst 33258 用于检测正常肾脏、多囊肾病和其他肾脏疾病患者肾脏样本中的形态学凋亡。在 5 名无肾衰竭患者和 11 名肾衰竭患者的多囊肾中检测到凋亡 DNA 片段，但在 12 名无肾疾病患者的肾脏中未检测到凋亡 DNA 片段。原位末端标记显示肾小球、囊肿壁以及多囊肾的囊性和非囊性小管中存在凋亡细胞。5例IgA肾病患者、3例肾硬化患者、2例局灶性肾小球硬化患者、1例糖尿病肾病患者、6例急性肾小管坏死患者、4例急性肾小管坏死患者和4例急性肾小管坏死患者的肾活检标本均未检测到肾小管凋亡。慢性肾移植排斥反应。在没有尿毒症、缺血和其他混杂的病理条件的情况下，多囊肾细胞经历细胞凋亡的能力在体外得以保留。
当 PKD1 基因中仅描述了 7 个突变时，Peral 等人（1996）报告了一项系统筛选，覆盖了由单拷贝 DNA 编码的约 2.5 kb 翻译转录本的近 80%。他们鉴定并鉴定了 6 个新突变，加上之前描述的变化，在研究人群中的检出率达到 10% 至 15%。PKD1 基因中 PKD1 突变搜索的研究很复杂，因为大多数基因位于染色体 16 上其他地方多次重复的基因组区域。Peral 等人（1996）的研究结果对PKD1 的基因诊断，因为它们表明大多数突变位于难以研究的重复区域内。Peral 等人（1996）提供了多囊蛋白的结构图，并指出了迄今为止所描述的突变位点。比较具有较大移码或终止变化的患者与具有更细微的框内变化的患者的表型，没有显示出明显差异，表明它们可能都是失活变化。他们引用了 PKD1 的选择性剪接形式的证据，该形式在内含子 16 中包含一个额外的外显子。包含该外显子将改变阅读框架并导致产生更小的蛋白质产物。因此，他们认为所有 PKD1 突变都可能失活，但典型家族中的突变仅破坏全长多囊蛋白，而与大缺失相关的突变则破坏 PKD1 蛋白的两种形式，从而导致更严重的早发性疾病。
Peral 等人（1996）描述了一名严重受影响儿童的 PKD1 基因（601313.0007）中存在 tyr3818-to-ter 突变。他们在她临床正常的双胞胎兄弟和她患有典型成人发病疾病的父亲中发现了相同的突变。由于该家族中相同的稳定突变与截然不同的疾病严重程度相关，Peral等人（1996）提出少数修饰因素可能从根本上影响1型多囊肾病的病程。
PKD 发病机制研究的一个中心问题是了解触发囊肿形成的细胞机制。Lin et al.（2003）通过证明肾特异性 Cre-loxP 驱动蛋白 II（一种顺行（向外移动）纤毛运动蛋白）的 KIF3A（604687）子单元基因失活导致 PKD，为这个问题提供了新的见解。 ，因此直接暗示纤毛参与囊肿形成机制。Nauli et al.（2003）表明多囊蛋白-1（601313）和多囊蛋白-2（173910）介导纤毛的机械感觉功能。目前尚不清楚多囊肾病是由纤毛缺失引起还是由纤毛中多囊蛋白缺失引起。
Wilson（2004）对各种形式的多囊肾病的发病机制进行了综述。
为了阐明调节 ADPKD 中肾囊肿生长的分子途径，Song 等人（2009）使用了来自 5 个 PKD1 人多囊肾的不同大小囊肿和最小囊性组织（MCT）的 cDNA 微阵列基因分析。作者发现 PKD1 肾囊肿中肾脏上皮限制基因（例如，肾单位节段特异性标记物和纤毛相关囊性基因，如 HNF1B（189907）、PKHD1（606702）、IFT88（600595）和 CYS1）下调。PKD1囊肿中上调的基因包括与肾脏发育、丝裂原介导的增殖、细胞周期进展、上皮间质转化、缺氧、衰老和免疫/炎症反应相关的基因。作者认为，Wnt/β-连环蛋白、多效生长因子（如 VEGF（192240））和 G 蛋白偶联受体（如 PTGER2（176804））信号的上调与肾囊性生长有关。通过将这些通路与包括SRF（600589）在内的许多失调的转录因子网络整合，Song等（2009）提出，上皮去分化伴随着特定信号通路的异常激活和串扰，可能是PKD1囊肿生长和疾病所必需的。进展。
▼ 诊断
通过超声波
Begleiter 等人（1977）指出，超声对于我们研究囊性肾家族的装备库来说是一个有价值的补充。Sahney et al.（1982）建议，当成人因多囊肾而患有终末期肾病且未进行遗传咨询时（他们的经验中通常会出现这种情况），任何16岁以上的儿童都应进行静脉肾盂造影肾断层扫描；研究结果呈阴性的患者应定期接受超声检查，直至 25 岁。Zerres 等人（1982）证明超声诊断不仅适用于成人，也适用于胎儿。Sahney等（1983）推荐超声检查作为无症状亲属的初步筛查方法，如果超声检查异常但不能诊断，则进行静脉肾盂造影。
Sedman 等人（1987）对来自 83 个 ADPKD 家庭的 154 名 18 岁或以下儿童进行了超声检查或排泄性尿路造影。他们的结论是，那些在一岁以下被诊断的儿童可能在生命早期就出现肾功能恶化；然而，通过筛查在儿童时期发现的那些可能有良性的早期病程。他们认为，在 ADPKD 家族的儿童中发现单个肾囊肿应被视为提示该疾病。此外，通过病史、体格检查和超声检查，多达三分之二的受影响受试者在儿童时期可以识别出 ADPKD。
Bear 等人（1984）根据对纽芬兰 17 个家族 371 名高危人群的研究，估计 20 岁时临床诊断 APKD 的概率为 0.011，30 岁时为 0.041，40 岁时为 0.115，不同年龄时为 0.299 50 ，60 岁为 0.404（预期 = 0.50）。对 172 名无症状高危人群进行超声检查，结果显示其中 60 名患者患有明确的 APKD。在 5 岁、15 岁和 25 岁时超声检测出无症状 APKD 的概率分别为 0.222、0.657 和 0.855。Bear等（1992）在进一步分析的基础上指出，在2个不具有染色体16标记的疾病共遗传的家系中，只有11%的年龄小于30岁的成员患有肾囊肿，平均发病年龄终末期肾病患者的发病时间晚于染色体16型患者（56.3岁）。在PKD1家族中，ESRD的发病年龄与患者的性别无关，但从母亲遗传的人比从父亲遗传的人更早：50.5岁与64.8岁（P = 0.004）。在 PKD1 家族中，ESRD 发病年龄的相似性在内部小于家族之间，并且超声诊断假阴性的风险似乎主要限于 ESRD 发生相对较晚的家庭。
Dobin等人（1993）报告了对159个多囊肾家庭进行经典分离分析的结果。他们发现，在过去十年中，发病早期的外显率有所增加，这可能是由于肾脏影像学的改善以及随之而来的诊断年龄的提前。在他们的研究中，诊断的平均年龄估计为 20 ，标准差为 15.94。据估计，30 岁时外显率超过 70%，50 岁时外显率超过 95%，55 岁时外显率超过 99%。分离比与 0.50 没有显着差异，但其置信限很宽：0.36 至 0.64。遗传概率和外显率均不受性别的显着影响。突变估计为6.9 x 10（-5），与之前观察到的PKD高突变率一致。然而，Dobin 等人（1993）怀疑他们的研究中突变率被高估了，因为它忽略了低外显率等位基因和表型。
Ravine 等人（1994）使用来自 18 个 PKD1 家族的 128 个同胞的受试者之间的 DNA 连锁来评估超声敏感性。目前使用的标准（双侧囊肿在一个肾脏中至少有 2 个）提供了良好的敏感性（15-29 岁为 88.5%，30 岁及以上为 100%），但在 15-29 岁受试者中，通过不太严格的标准可以提高性能。 29 ，对于常见单纯性肾囊肿的年长家庭成员，标准更严格。年龄小于 30 岁的高危个体至少存在 2 个肾囊肿（单侧或双侧）可被视为足以确立诊断；30-59岁的人，每个肾脏至少有2个囊肿，60岁及以上的人，每个肾脏至少有4个囊肿。
通过联动
Trent and Wallace（1989）和Vinet et al.（1989）证明，缺失型α（+）-地中海贫血的存在是PKD1 DNA连锁研究中潜在的错误来源。Vinet et al.（1989）研究的白种人家族患有左向缺失型α（+）-地中海贫血，除地中海人群中的1例（Troungos et al., 1984）外，仅在亚洲人群中有描述（Winichagoon 等人，1984）。
Hannig等（1991）报道了通过DNA连锁分析对患者亲属中的潜在肾捐献者进行APKD症状前检测的经验。他们强调，DNA 分析前的彻底咨询（包括讨论 APKD 症状前诊断的准确性和可能的检测结果、非携带者状态的诊断、虚假亲子鉴定和非信息性研究）对于知情同意和保守家庭内部机密至关重要。症状发生前发现受影响的潜在捐赠者（有 94% 或更高的可能性）的保密尤其困难。由于使用活体相关捐献者进行肾移植比尸体捐献者具有显着的优势，Hannig 等人（1992）重点关注这样一个事实：用于确定潜在捐献者 PKD 状态的症状前检测是一个重要的考虑因素，并且 DNA 连锁分析可能是一个重要的考虑因素。对于 30 岁以下的潜在捐赠者来说，比肾脏超声更准确。Hannig等（1992）发现，1988年进行的5,026例肾移植中，有390例（7.8%）涉及PKD1受体。在这 390 例肾移植中，只有 7% 使用了活体相关捐献者，而所有肾移植报告的比例为 20%。任何接受调查的中心都没有使用 DNA 连锁研究，只有 29% 的中心报告提供了风险咨询。Hannig 等人（1992）认为，这代表着未能充分利用 DNA 检测的不幸失败。Coto等（1992）在13个西班牙大家族中发现，超声检查连锁显示所有30岁以上携带该突变的受试者均患有肾囊肿，而30岁以下的突变携带者中40%没有出现肾囊肿。有肾囊肿。
产前诊断
Breuning 等人（1990）建议，只有在通过对指标家族进行单倍型分析建立 DNA 标记的连锁相后，才应尝试通过绒毛膜绒毛取样对 PKD 进行产前诊断。此外，家族应具有足够的规模，以排除不是由 16p 突变引起的罕见形式的 PKD。
Hodgkinson等人（1990）的一项调查似乎表明，基于关联或任何其他方法对这种疾病进行产前诊断的需求很少。
尽管 ADPKD 通常是一种迟发性疾病，但在某些情况下，超声检查已允许在新生儿或婴儿中检测到该疾病，有时甚至在产前检测（Pretorius et al., 1987；切切里尼等人，1989）。Turco等（1993）描述了一例妊娠20周时胎儿超声检查发现双侧微囊肾的病例。出生时就表现出多囊肾。这位母亲和至少 14 名其他家庭成员患有典型的 ADPKD。除肾脏受累外，新生儿还具有复杂的骨骼表现，包括手脚双侧完全并趾、足双侧多指畸形和双侧胫骨发育不全。分子研究表明，婴儿从其母亲那里遗传了携带疾病的染色体 16 单倍型。
▼ 临床管理
Pirson（1996）回顾了常染色体显性多囊肾病临床治疗的最新进展。他指出，与成人的其他肾脏疾病一样，男性比女性早5至6年达到终末期肾衰竭（ESRF）。Geberth 等人（1995）提出了高血压的有害作用，他们发现，父母患有原发性高血压但未患病的个体的 ADPKD 肾脏预后比血压正常但未患病的父母所生的个体更差。相比之下，干预研究未能证明降低血压对肌酐清除率在 13 至 60 ml/min 之间的患者的 3 年肾衰竭进展有有益影响。然而，这并不意味着早期干预和更长的随访不会改变进展。Pirson（1996）建议18~40岁的ADPKD患者如果有ICA家族史，可以通过磁共振血管造影或螺旋CT筛查颅内动脉瘤（ICA）。
▼ 群体遗传学
Dalgaard（1957）在丹麦发表了一项具有里程碑意义的全面研究，表明常染色体显性多囊肾是人类最常见的遗传病之一（大约千分之一的人受到影响）。
在威尔士，Davies 等人（1991）估计一般人群中 ADPKD 的明显患病率为 2,459 人中有 1 人，这一估计包括预测受影响的家庭成员。Higashihara 等人（1998）仅根据入院情况且不包括家庭成员，估计患病率为 4,033 分之一。他们认为，这些频率低于基于尸检研究的频率这一事实表明，相当多的 ADPKD 患者没有症状或症状不足以寻求医疗救助。
▼ 动物模型
Himmelbauer 等人（1991, 1992）在小鼠基因组中绘制了 2 个人类 cDNA 克隆图谱，这些克隆源自 PKD1 侧翼标记之间的区域。通过对重组自交系和体细胞杂种的研究，他们发现PKD1区域标记对应到小鼠染色体17。
Tai et al.（2005）之前曾表明半胱天冬酶-3（CASP3;）的量 600636）在 PKD 大鼠模型中增加。他们发现，半胱天冬酶抑制剂IDN-8050使患有PKD的杂合子（Cy/+）突变大鼠的肾脏增大减少了44%，囊肿体积减少了29%。在Cy/+大鼠中，半胱天冬酶抑制导致血尿素氮减少，Pcna（176740）阳性肾小管细胞和凋亡肾小管细胞数量减少。蛋白质印迹分析表明，IDN-8050 治疗后活性 Casp3 量的减少与囊肿形成和疾病进展的减少有关。
形态发生涉及细胞的协调增殖、分化和空间分布。Fischer等人（2006）表明，肾小管的延长与细胞沿肾小管轴的有丝分裂方向相关，证明了内在的平面细胞极化，并且他们证明在啮齿动物多囊肾模型中有丝分裂方向显着扭曲。这些结果表明，定向细胞分裂决定在肾小管延长过程中维持恒定的肾小管直径，并且该过程中的缺陷会引发肾小管扩大和囊肿形成。
Kurbegovic 等人（2010）通过同源重组引入沉默标签，从 Pkd1-BAC 中产生了 3 个转基因小鼠系，以在天然组织内持续表达野生型基因组 Pkd1 并进行时间调控。小鼠以拷贝依赖性方式在肾外和肾组织中特异性地过度表达 Pkd1 转基因，其表达量是 Pkd1 内源水平的 2 至 15 倍。所有转基因小鼠均重复出现肾小管和肾小球囊肿，导致肾功能不全。Pkd1（TAG）小鼠还表现出肾纤维化和乳头钙沉积，让人想起肾结石，这在 ADPKD 中经常观察到。与人类 ADPKD 类似，这些小鼠始终表现出肝纤维化和约 15% 的肝内胆管囊肿，女性优先。很大一部分小鼠出现心脏异常，伴有严重的左心室肥大、主动脉弓明显扩张和/或瓣膜狭窄和钙化，这些都对功能产生了深远的影响。Pkd1（TAG）小鼠偶尔表现出脑损伤，有破裂和未破裂脑动脉瘤的证据。
Bihoreau et al.（1997）在常染色体显性多囊肾病大鼠模型中鉴定出一个与 PKD 相关的基因。Bihoreau等人（1997）通过使用微卫星标记对来自受影响大鼠和未受影响品系的实验回交群体进行全基因组筛选，证明了大鼠染色体5上的PKD基因座，并能够排除大鼠染色体的候选区域10和14，分别与人PKD1和PKD2区域同源。他们将新基因座称为 PKDr1。大鼠染色体5的详细连锁图谱显示该PKD位点距脑啡肽原基因（PENK；PENK；131330），在人类中位于8q23-q24。然而，根据小鼠与人类的对比图谱，Penk附近的区域似乎包含位于人类6q和9p上的基因。
▼ 历史
Chanmugam et al.（1971）报道了一个可能提示遗传性球形红细胞增多症（见182900）和多囊肾病之间联系的家族。一名父亲和 3 个孩子都患有这两种疾病。父亲的另外三个孩子和 4 个兄弟姐妹被认为没有患这两种疾病。然而，没有其他建议表明球形红细胞增多基因座位于染色体 16 或染色体 4 上（参见. 173910），其中成人多囊肾病的基因已被定位。
