伴有前脑膜膨出的骶骨缺损

SDAM

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尾部发育不全综合征，包括
尾部退化综合症，包括
骶骨发育，包括

SIRENOMELIA，包括

有证据表明某些尾部退化病例是由染色体 1p13 上的 VANGL1 基因（610132）杂合突变引起的。

▼ 说明

骶骨缺损伴前脑膜膨出（SDAM）是尾部发育不全的一种形式。它在出生时就存在，并在以后的生活中出现症状，通常是由于女性难产、慢性便秘或脑膜炎。遗传为常染色体显性遗传（Chatkupt et al., 1994）。Welch 和 Aterman（1984）给出的总体频率为 0.14%。

尾部发育不全综合征和尾部退化综合征是广义术语，指影响尾部脊柱和脊髓、后肠、泌尿生殖系统和下肢的先天性尾部异常的异质群。大约 15% 到 25% 的尾骨发育不全儿童的母亲患有胰岛素依赖型糖尿病（222100）（Lynch et al., 2000）。

另请参见 Currarino 综合征（176450），这是一种由染色体 7q36 上的 HLXB9 基因（142994）突变引起的类似疾病。Currarino 综合征通常包括半骶骨、肛门直肠畸形和骶前肿块三联征。然而，Currarino综合征也表现出表型变异：Lynch等（2000）指出，临床特征的表达存在差异，并且一些Currarino综合征患者是无症状的。Kochling et al.（2001）在 23 名 HLXB9 基因突变患者中仅发现 8 名具有 Currarino 综合征的完整三联征，这些报告表明，一些先前报道的具有骶骨发育不全的患者，包括 SDAM，可能患有 Currarino 综合征反之亦然。

另见脊柱裂（182940），可见于一些骶骨发育不全或尾部退化综合征的患者，可能与病因有关。

▼ 临床特征

Cohn和Bay-Nielsen（1969）描述了7名患有骶前部脊膜膨出且骶骨和尾骨部分缺失的女性。症状包括便秘和尿失禁。由于 1 名未受影响的女性似乎遗传了这种疾病，作者提出 X 染色体连锁显性遗传。Fellous 等人（1982）提出了 Cohn 和 Bay-Nielsen（1969）报告的亲属中存在常染色体显性遗传。Welch和Aterman（1984）强调，Cohn和Bay-Nielsen（1969）报道的亲属中受影响的成员有一定程度的单侧半骶骨，并且没有幸存婴儿骶骨发育不全的病例，也没有死产。Welch 和 Aterman（1984）也提出该家族存在常染色体显性遗传。

Thierry 等人（1969）报道了 5 名受影响的男性和 6 名受影响的女性。Aaronson（1970）报道了两个兄弟和一个姐妹患有骶前部脊膜膨出、肛管重复囊肿和肛门被覆盖。Kenefick（1973）报道了一个家族，其中 4 代有 6 名女性和 3 名男性患有与骶前脊膜膨出相关的骶骨发育不全。Klenerman 和 Merrick（1973）报道了一位女性、她的父亲和叔叔的前骶骨脊膜膨出。Say 和 Coldwell（1975）在母亲和两个女儿身上描述了同样的异常现象。

Thierry等人（1969）以及Gardner和Albright（2006）指出，骶骨缺损伴骶前脑膜膨出的女性明显占多数，这可能反映了由于腹部和阴道检查的增加以及该病的妇科和产科并发症而导致的确定偏差。

骶骨发育不全和尾部退化综合征可能归因于母亲糖尿病（Passarge and Lenz, 1966）。Stewart 和 Stoll（1979）报道了一个家庭，一名患有糖尿病的妇女生下了一名患病的女孩和男孩。Welch和Aterman（1984）建议，母亲糖尿病引起的尾骨发育不良应与家族性骶骨发育不全区别开来。

Finer 等人（1978）报告了 2 名男性同胞患有多种先天性异常，提示 VATER 关联（192350），并具有尾部退化综合征的显着特征。年龄较大的婴儿患有多种心脏异常，包括大动脉转位和室间隔缺损。其他特征包括肛门闭锁、左髋脱位、骶骨畸形和腰椎发育不全。较年轻的同胞疑似室间隔缺损或动脉导管未闭、腹部内脏反位、下肢和骨盆发育不全、骶骨和下腰椎缺如。

Fellous等（1982）报道了一个患有骶骨发育不全和脊柱裂的5代家族。异常范围从骶骨完全缺失、伴或不伴开放性脊柱裂到隐性脊柱裂。尽管许多患者患有孤立性骶骨发育不全，但所有患有脊柱裂的患者都患有骶骨发育不全。一名有 4 个孩子的男子出现了这种情况，此后，他的 28 名后代中的 17 人都受到了不同程度的影响。作者提出常染色体显性遗传。

Chatkupt等（1994）报道了一个5代家庭，其中17名成员患有半骶骨缺损，伴有或不伴有前脑膜膨出。遗传明显为常染色体显性遗传。一名患者仅患有隐性脊柱裂。

Welch和Aterman（1984）将先天性骶骨异常分为4种不同的临床类型：（1）与母亲糖尿病相关的非家族性类型，表现为骶骨和下椎骨完全缺失以及多种先天性异常；（2）远端骶骨或尾骨发育不全节段；（3）半骶骨发育不全伴骶前畸胎瘤；(4)半骶发育不全伴前脑膜膨出。后3种类型被认为是常染色体显性遗传。Cama等（1996）将骶骨发育不全分为5类：（1）全骶骨发育不全，部分腰椎缺失；（2）完全骶骨发育不全，不累及腰椎；（3）骶骨次全发育不全或骶骨发育不全；（4））半骶骨；（5）尾骨发育不全（Belloni et al., 2000）。

Andersen等（1990）报道了一个家族，其中5名成员患有常染色体显性遗传的骶前脑膜膨出。

Gardner 和 Albright（2006）报道了一对患有半骶骨缺损和前脑膜膨出的母子。该孩子患有相关的脂肪瘤、皮样囊肿、脊髓栓系和圆锥内的空洞。尽管他患有慢性便秘，但肛门直肠没有异常。

Duesterhoeft et al.（2007）报道了5例尾部退化综合征患者，该综合征与腹主动脉起源于肠系膜上动脉下方的腹脐动脉相关。其他可变特征包括骶骨发育不全、泌尿生殖系统异常和胃肠道异常。1 名患者的表型与 VACTERL 一致（参见 192350）。虽然没有人出现下肢融合（也称为 Sirenomelia），但 3 人患有不对称下肢缺陷，其中 2 人患有腓骨发育不全。作者指出，文献中关于尾部退化综合征和 Sirenomelia 之间的关系存在争议。根据他们的观察，Duesterhoeft et al.（2007）得出结论，Sirenomelia 和尾部退化综合征是由尾部胚胎中胚层原发性缺陷引起的发病谱的一部分。

▼ 遗传

Blumel等人（1959）以及Banta和Nichols（1969）对骶骨发育不全的遗传学进行了研究。

Robert等（1974）在2个家系中观察到6例骶尾部发育不全，其中一例提示不规则显性遗传，另一例提示隐性遗传。

Gardner 和 Albright（2006）对文献进行了回顾，并指出早期关于 X 染色体连锁遗传的报道（例如 Cohn 和 Bay-Nielsen，1969）已被低估。

▼ 测绘

在一个常染色体显性SDAM和脊柱裂的5代家系中（见182940），Fellous et al.（1982）发现了染色体6q上靠近PGM3（172100）的一个位点的连锁（lod得分= 1.85，重组分数为0.087）。

Chatkupt et al.（1994）排除了常染色体显性 SDAM 的 5 代亲属中染色体 6p 与 HLA 的连锁。

▼ 分子遗传学

Kibar 等人（2007）在一项针对 144 名神经管缺陷患者和 106 名对照者的研究中检验了 VANGL1 基因（610132）突变的假设，VANGL1 基因是果蝇基因的人类同源物，是在神经管中建立平面细胞极性所必需的。发育中的眼睛、翅膀和腿部组织可能会导致神经管缺陷。他们鉴定出一个杂合错义突变（V239I；610132.0001）一名10岁的意大利女孩患有严重的尾部退化，根据Pang（1993）的分类，为IV型骶骨发育不全。该女孩还患有脂肪脊髓劈裂症、肛门直肠畸形、水肿和脊髓栓系症。女孩的母亲没有表现出神经管缺陷的临床症状，但携带着与她父母相同的V239I突变；先证者的兄弟患有较轻微的神经管缺陷，即真皮窦。VANGL1 是果蝇基因的人类同源物，该基因是在发育中的眼睛、翅膀和腿部组织中建立平面细胞极性所必需的。Kibar等人（2007）在2名神经管缺陷患者中发现了另外2种VANGL1基因突变，包括脊髓脊膜膨出、脑积水和马蹄内翻足（见182940）。

关联待确认

有关 CELSR1 基因变异与尾部发育不全之间可能关联的讨论，请参阅 604523。

▼ 群体遗传学

Orioli 等人（2011）进行了一项大型流行病学研究，描述了 Sirenomelia 病例的患病率、相关畸形和母亲特征。数据源自国际出生缺陷监测和研究信息交换所的 19 名出生缺陷监测系统成员，并根据单一预先制定的协议进行报告。病例在当地进行临床评估并集中审查。在 25,290,172 名新生儿中，共有 249 例患有 Sirenomelia 病例，患病率为每 100,000 人 0.98 例，墨西哥登记处的患病率较高。产妇年龄小于 20 岁的 Sirenomelia 患病率增加具有统计学意义。结对比例为9%，高于预期的1%。47% 的情况下，性别是模糊的，与其他情况下的期望没有什么不同。活产、早产和体重不足2500克的病例比例分别为47%、71%和88%。半数患有甲状腺畸形的病例还出现生殖器、大肠和泌尿系统缺陷。约10%至15%的病例存在下脊柱缺损、脐动脉单发或异常、上肢、心脏和中枢神经系统缺损。耳畸形与其他非常罕见的缺陷（如膀胱外翻、独眼/前脑无裂畸形和无头畸形）的关联性超出预期。

Saldarriaga 等人（2014）确定，哥伦比亚卡利市的 Sirenomelia 患病率为每 10 万人中 0.83 人。